重症複合免疫不全症（アサバスカン型）

DCLRE1C

T細胞陰性（T-）、B細胞陰性（B-）、ナチュラルキラー細胞陽性（NK+）、および電離放射線感受性を伴う重症複合免疫不全症（RS-SCID）やアサバスカン型SCID（SCIDA）は、DCLRE1C遺伝子（アルテミスをコード）におけるホモ接合または複合ヘテロ接合変異によって引き起こされます。これらの疾患は、免疫系に重大な欠陥をもたらし、主にDNA修復における非相同末端結合（NHEJ）の機能不全が原因です。このため、免疫不全症に加え、放射線感受性が高まります。常染色体劣性SCIDの一般的な表現型と遺伝的多様性に関しては、常染色体劣性重症複合免疫不全症のページを参照してください。

Schwarzら（1991年）は、T-、B- SCID患者の一部で細胞が放射線に対する感受性の増加を示すことを発見しました。Nicolasら（1998年）も、近親婚の親から生まれた3人の同胞と1人のT-、B- SCID患者の細胞において、同様の放射線感受性の増加を報告しています。これらの患者では、免疫グロブリンやT細胞受容体を生成するために必要なV(D)J組み換えを完了させるDNA修復機構に欠陥があることが示されました。シグナル接合部の形成は正常でしたが、接合部の形成が欠如しており、これは切断されたDNA末端の最終的な結合ステップには問題がないことを示唆しています。放射線感受性は、このDNA修復機構の欠陥をさらに示していました。Nicolasら（1998年）は、RAG1、RAG2、PRKDC、XRCC4、DNAリガーゼI、DNAリガーゼIVなど、V(D)J組み換えやDNA修復に関与する遺伝子を除外しました。

また、Cavazzana-Calvoら（1993年）は、常染色体劣性T-、B- SCID患者の細胞で、scidマウスと同様に顆粒球マクロファージコロニー形成単位（GM-CFU）の放射線感受性が増加していることを確認しました。一方、対照群やX染色体型SCID患者の細胞では、放射線感受性は正常でした。

アサバスカン型SCID

アサバスカン型SCIDは、アメリカ南西部のナバホ族やヒカリラ・アパッチ族の乳児に発症する重症複合免疫不全症（SCID）の一形態です。マーフィーら（1980年）は、この集団からT-、B-SCIDを持つ乳児5人の症例を報告しており、全員が生後数か月以内に口腔カンジダ症、下痢、発熱、肺炎、発育不全を呈していました。また、これらの患者はリンパ球減少症と低ガンマグロブリン血症を示し、ほとんどの場合、扁桃やリンパ節が欠如していました。

Huら（1988年）とErickson（1999年）は、アサバスカ語を話すインディアンにおいて、SCIDの発症頻度が高いことを指摘しています。さらに、Kwongら（1999年）は、アサバスカン型SCID（SCIDA）と診断された12人のアメリカンインディアンと、アサバスカ語を話さないSCID患者21人の間で、口腔および性器潰瘍の発生率を比較しました。その結果、SCIDA患者のうち10人に潰瘍が発生し、特にT細胞の再構成が不十分な場合に潰瘍が再発することが確認されました。潰瘍の発生は骨髄移植（BMT）やその前処置とは関係がなく、遺伝的要因が関与している可能性が示唆されました。一方で、非アサバスカン語話者や非アメリカインディアンのSCID患者には、これらの潰瘍は見られませんでした。

臨床的ばらつき

Moshousら（2003年）は、部分型SCIDを持つ3人の同胞について報告しています。これらの患者は、乳児期に免疫不全の兆候を示し、カンジダ症、下痢、再発性肺感染症、リンパ球減少症、低ガンマグロブリン血症などの症状を呈しましたが、T細胞とB細胞の多クローン性レベルは低いままでした。また、2名の患者はB細胞リンパ増殖性疾患を発症し、リンパ節、肝臓、肺、骨格筋に影響を及ぼしました。リンパ腫のクローン性9番トリソミーが確認され、リンパ腫が発生しました。また、16歳で肝硬変により死亡した別の患者も報告されています。

Volkら（2015年）は、トルコの近親婚の親から生まれた3人の同胞が、生後2年目以降に反復性の呼吸器感染症を発症したケースを報告しました。これらの患者はB細胞数の減少とIgAの減少を示し、1名の患者ではIgGの減少も確認されました。全エクソームシークエンシングにより、DCLRE1C遺伝子にホモ接合性ミスセンス変異（T65I）が確認され、別の家族にも同様の変異が認められました。また、一部の患者ではT細胞数も減少し、細胞のガンマ線感受性が増加していました。患者のT細胞ではナイーブT細胞数の減少と分化の異常が見られ、免疫グロブリンのクラススイッチとV(D)J組み換えに欠陥が確認されました。

Volkら（2015年）は、抗体欠損症を呈する患者の中にも、SCIDの正確な診断が重要であることを強調しており、これらの患者には放射線曝露や生ワクチン接種を避け、早期に造血幹細胞移植を検討することが推奨されています。

Liら（1998年）は、18人の患者がいる14のSCIDA家系を対象とした連鎖解析を行い、10番染色体短腕の6.5-cM区間にSCIDA遺伝子座をマッピングしました。この領域は、マーカーD10S191とD10S1653の間に位置し、最大対数尤度スコア（LODスコア）はD10S191で5.10でした。また、この領域において強い連鎖不平衡が確認され、西暦1300年以前に発生した突然変異による創始者効果が示唆されました。

Moshousら（2000年）は、Nicolasら（1998年）が報告したRS-SCID患者を含む複数の家族で連鎖解析を行い、マーカーD10S1664で8.01、D10S191で7.71という高いLODスコアを得ました。この結果から、RS-SCIDとSCIDAの原因遺伝子は同一であると結論づけています。

Cowanら（2022年）は、**Artemis欠損症**のSCID患者がアルキル化剤に対して感受性が高く、通常の造血幹細胞移植に対する反応が悪いことを指摘しています。彼らは、DCLRE1C遺伝子の2アレル性変異によりSCIDを発症した10人の乳児に対して、新しい遺伝子治療を行いました。この治療では、**内在性DCLRE1Cプロモーター配列の制御下にある野生型DCLRE1C遺伝子**を含むレンチウイルスベクターを自己由来のCD34+細胞に導入し、患者に輸血しました。

治療前に感染症を発症していなかった8人の患者に対し、低用量のブスルファンを前処理として使用した後、遺伝子導入細胞が輸注されました。T細胞は6～16週間以内に全患者で検出され、6人中5人では約12ヶ月でT細胞免疫が再構成されました。T細胞受容体（TCR）の多様性も改善し、B細胞と抗体産生が適切に回復したことが確認されました。ベクター挿入部位には、クローン増殖や癌の兆候は見られませんでした。

一時的に4人の患者で自己免疫性溶血性貧血が発症しましたが、T細胞免疫の回復に伴い解消されました。最終的に10人全員が健康で生存しており、この遺伝子治療プロトコルがArtemis欠損症におけるT細胞およびB細胞の機能回復に効果的であることが示されました。

Moshousら（2001年）は、RS-SCID患者11家族13名において、アルテミス遺伝子に8種類の異なる変異（605988.0001-605988.0008）を特定しました。この遺伝子変異は、RS-SCIDの原因となることが確認されています。

また、Liら（2002年）は、アサバスカン語を話すナバホ族およびアパッチ族のネイティブアメリカン21名のSCIDA患者において、アルテミス遺伝子のエクソン8に創始者変異（605988.0009）を特定しました。この変異は、アサバスカン型SCIDの原因として重要な役割を果たしています。

さらに、Moshousら（2003年）は、部分SCIDを発症した3人の兄弟において、アルテミス遺伝子に低形成変異（605988.0010）を特定しました。この変異により、残存活性を持つタンパク質が生成され、部分的な免疫機能が残ることが確認されました。

Murphyら（1980年）は、アメリカ南西部のナバホ族とヒカリラ・アパッチ族（アサバスカ語族）において、T-、B- SCIDの発生が高いことを報告しました。この集団でのSCIDの発生率は、出生率と人口数に基づいて3,340分の1と推定されています。著者は、1800年代後半から1900年代初頭にかけて米国との戦争により、これらの集団で人口が減少し、創始者効果が生じた可能性を指摘しました。また、Jonesら（1991年）は、ナバホ族におけるSCIDの遺伝子頻度を2.1%と推定しています。

T-、B- SCIDと似た表現型を示すscidマウスは、V(D)J組み換えに関与するPrkdc遺伝子（600899）の突然変異によって引き起こされます。この遺伝子変異により、DNA修復に必要なDNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PKcs）の機能が損なわれ、免疫細胞の発生に影響を与えます（Bosma et al., 1983; Kirchgessner et al., 1995）。

SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY WITH SENSITIVITY TO IONIZING RADIATION　電離放射線に過敏な重症複合免疫不全症
RS-SCID：SCID, AUTOSOMAL RECESSIVE, T CELL-NEGATIVE, B CELL-NEGATIVE, NK CELL-POSITIVE, WITH SENSITIVITY TO IONIZING RADIATION　重症複合免疫不全、常染色体劣性遺伝、T細胞陰性、B細胞陰性、NK細胞陽性、電離放射線感受性
SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY, ATHABASKAN-TYPE, INCLUDED; SCIDA, INCLUDED
ATHABASKAN SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY, INCLUDED
SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY, PARTIAL, INCLUDED

www.omim.org/entry/602450