疾患概要
脊髄小脳失調症-6（SCA6）は、19p13上のCACNA1A遺伝子（601011）のヘテロ接合体変異によって発症する常染色体優性疾患です。SCA6で最も一般的な変異は、CACNA1A遺伝子のエクソン47におけるCAG(n)反復の拡大で、正常な対立遺伝子は4から18の反復を含むのに対し、病因となる対立遺伝子は19から33の反復を含みます（Li et al., 2009）。これらの反復拡大は、遺伝子の機能に影響を与え、SCA6の臨床症状を引き起こします。SCA6の詳細な情報に加えて、常染色体優性脊髄小脳失調症の他の形態については、SCA1（164400）を参照してください。
遺伝的不均一性
Harding (1982)によるADCAの臨床分類：
ADCA Iは小脳失調に加え、眼球麻痺、錐体・錐体外路徴候、末梢神経障害、痴呆などの様々な関連神経学的特徴を伴います。
ADCA IIは小脳失調、関連する神経学的特徴、および黄斑変性と網膜変性の追加所見を特徴とします。
ADCA IIIは付加的な所見を伴わない純粋な遅発性小脳失調症です。
SCA1、SCA2、SCA3（またはMachado-Joseph病）、SCA7はそれぞれADCA IとADCA IIのサブタイプと考えられています。
SCA5、SCA31、SCA6、SCA11はADCA IIIの特徴を示すとされています。
遺伝的特徴：
SCA1、SCA2、SCA3はそれぞれ染色体6p24-p23、12q24.1、14q32.1にCAGリピート拡大があり、この拡大が疾患の原因となっています。
SCA7は染色体3p13-p12上のATXN7遺伝子のCAGリピート拡大が原因です。
表現型の重複とばらつき：
Schelhaasら(2000)は、SCAの異なる型間だけでなく、各亜型内でも表現型に大きなばらつきがあることを指摘しています。
歴史的な総説：
オリーブ小脳萎縮症および遺伝性運動失調症に関する古典的な総説には、Konigsmark and Weiner (1970)、Berciano (1982)、Harding (1993)、Schelhaasら (2000)、Margolis (2003)が寄稿しています。
これらの総説と分類は、ADCAおよびSCAの様々なサブタイプの理解を深め、それらの診断と治療の基礎を築いています。また、これらの疾患の遺伝的多様性と臨床的変異に光を当て、個々の患者への個別化されたアプローチの重要性を強調しています。
臨床的特徴
Zhuchenkoら（1997）は、小脳失調、構音障害、眼振、軽度の振動と固有知覚の喪失を示す8家族を報告しました。この病気は緩慢に進行し、初期段階では患者は症状に気づかず、バランス障害や協調運動障害が発症するのは数年後のことでした。病気は20年から30年かけて進行し、歩行障害を引き起こすことが多く、脳幹の病変が示唆される窒息も観察されました。
Ishikawaら（1997）は、SCA6の38例を報告し、歩行失調が常に初期症状で、小脳性発声、四肢運動失調、筋緊張低下、水平注視眼振が見られました。小脳外症状は見られず、片頭痛の報告もありませんでした。MRIでは小脳に限局した萎縮が認められました。
Gomezら（1997）は、SCA6の4家系における臨床的、遺伝的、神経画像学的、神経病理学的、定量的眼球運動学的研究を述べ、小脳の選択的萎縮とプルキンエ細胞の広範な消失を報告しました。2家系ではCACNL1A4遺伝子座への強い連鎖が見られました。
Scholsら（1998）は、ドイツの9家族のSCA6患者を調査し、MRIで孤立性小脳萎縮が見られ、主に小脳の徴候がみられました。非小脳系症状は軽度でした。
Fukutakeら（2002）は、小脳性運動失調と垂直性眼振、網膜色素変性症を呈したSCA6患者を報告しました。
Van de Warrenburgら（2004）は、SCA6患者に末梢神経病変の有意な電気生理学的証拠がないことを見出しました。これらの研究は、SCA6の臨床的特徴と病態生理を理解するのに役立ちます。
病理所見
Tsuchiyaらの研究：
日本人家族の症例を報告し、62歳で歩行障害を発症し、67歳でくも膜下出血により死亡した患者の神経病理学的検査で、小脳のプルキンエ細胞の重度の脱落が認められました。特に背側椎体での脱落が顕著でした。
同様に、妹も62歳で歩行障害を発症し、66歳での神経画像診断では小脳の萎縮が認められました。
この研究は、日本人のSCA6患者において、小脳皮質病変の分布が半球よりも皮質に顕著であることを示しました。
Takahashiらの研究：
成人後期発症の家族性運動失調症の家系を報告し、CACNA1A遺伝子のCAGリピート拡大が65歳の患者で同定されました。
この患者の小脳皮質では、プルキンエ細胞の重度の脱落とバーグマングリアの増殖が観察され、特に髄質と大脳半球の上部で顕著でした。
下小脳複合体では、小脳皮質病変に続発する神経細胞集団の減少が認められました。
研究者らは、SCA6の病理学的表現型が小脳葉萎縮、より厳密には小脳皮質萎縮であると結論づけました。
これらの研究は、SCA6を含むADCAの病理学的特徴を詳細に解明し、小脳の特定領域の変化に焦点を当てています。このような病理所見は、これらの疾患の診断や治療戦略の開発において重要な情報を提供します。
その他の特徴
Soongら（2001）の研究
目的: SCA6患者の脳の代謝特性を明らかにする。
方法: SCA6患者7人と健常対照者7人に対して、標識グルコースを用いたポジトロン断層撮影（PET）を実施。
結果: SCA6患者では、脳幹、小脳半球、大脳基底核、大脳皮質において、63～78％の代謝低下が観察された。
意義: SCA6が純粋な小脳症候群ではなく、他の脳領域も影響を受けている可能性が示唆された。
Christovaら（2008）の研究
目的: CACNA1A変異を有する無症候性SCA6患者における眼球運動の異常を調査。
方法: 無症候性SCA6患者4人に対する眼球運動の詳細な評価。
結果: 患者の中には、水平注視誘発眼振、上方サッケードの眼球速度の低下、方形波ジャーク、追跡追跡のゲイン低下など、異常な眼球運動が観察された。
意義: SCA6における早期の眼球運動機能障害が、小脳の特定の領域における細胞機能障害や損失によって引き起こされる可能性が示唆された。
これらの研究は、SCA6の脳の代謝特性と眼球運動異常の理解に貢献し、診断や治療計画の策定において重要な情報を提供しています。また、SCA6の病態生理に関する洞察を深め、疾患の進行や影響を受ける脳領域の理解を促進します。
マッピング
ゲノムワイド連鎖解析の実施
Ishikawaらは、日本人15家系のADPCA患者を対象にゲノムワイド連鎖解析を行いました。
染色体19pマーカーとの連鎖
8家族で染色体19pマーカーとの連鎖が認められました。これらの家族では、CACNA1A遺伝子におけるCAGリピートの拡大が見られました。
候補領域の特定
複合多点解析を通じて、候補領域は染色体19p13.2-p13.1の範囲、特に13.3-CMの範囲に絞り込まれました。
一部の家族での除外
この研究では、6家族ではこの領域との連鎖が除外され、1家族については結論が出ていません。
この研究は、ADPCAの遺伝的基盤の理解に貢献し、特に染色体19pにおけるCACNA1A遺伝子の関与を示しています。CACNA1A遺伝子はカルシウムチャネルに関連する遺伝子であり、その変異は小脳失調症やその他の神経系疾患に関連があります。この研究によって、ADPCAの診断や治療に向けた新たな方向性が提供されました。
遺伝
治療・臨床管理
病因
CAG、CTG、CGG、GAA反復配列の拡大と疾患:
3塩基の反復配列（CAG、CTG、CGG、GAA）の拡大は、いくつかの優性遺伝性神経疾患の主な原因です。
CAG反復配列の拡大は特に、ハンチントン病、X連鎖性脊髄球脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症と関連しています。
Zhuchenkoら(1997)によると、これらの疾患でのCAG反復配列は遺伝子のコード領域に位置し、ポリグルタミン酸へと翻訳されるとされています。
SCA6におけるCACNA1A遺伝子の役割:
Ishikawaら（1999）は、SCA6患者の脳において、CACNA1A遺伝子から発現するカルシウムチャネルタンパク質がプルキンエ細胞に特に強く発現していることを明らかにしました。
SCA6脳のプルキンエ細胞には、細胞質内に多数の凝集体が見られました。
CACNA1AのCAG反復/ポリグルタミンの小規模な拡張が、細胞質内の凝集と関連していると結論付けられました。
CACNA1Aの変異タンパク質の核局在と細胞毒性:
Kordasiewiczら（2006年）によると、SCA6で拡大したポリグルタミンが含まれるCACNA1AのC末端断片は、核に移行し、毒性を示すことが判明しました。
Liら（2009）は、CACNA1AのC末端断片が細胞核に局在し、カドミウムによるストレスに対して、拡張された細胞の生存率が低下することを発見しました。
これらの研究は、ポリグルタミン拡張が神経細胞の機能にどのように影響を与え、特定の神経疾患の病因になるかを理解する上で重要です。特に、CACNA1A遺伝子の変異がSCA6の発症において中心的な役割を果たしていることが示唆されています。
分子遺伝学
Ishikawaら（1997）は、CACNL1A4遺伝子のCAGリピートの拡大解析を行い、日本人15家系のうち8家系で拡大が確認され、すべての罹患者が神経学的に正常な日本人と比較して大きな対立遺伝子（21〜25リピートの範囲）を持っていました。
Takiyamaら（1998）は、日本人家族の5世代13人のSCA6患者を含む調査を行い、患者が既知の最小の拡張CAG反復単位（21反復単位）を有していることを発見しました。彼らはCACNA1A遺伝子の拡大CAGリピート（21/21）のホモ接合体3人を同定しました。
Fukutakeら（2002）は、CACNA1A遺伝子のCAGリピートがホモ接合または複合ヘテロ接合である遺伝学的に検証されたSCA6患者11例が以前に報告されていると述べました。
Yueら（1997）は、CACNA1A遺伝子のエクソン6に1152G-A転移があることを同定し、SCA6と関連するCAGリピートの拡大は家族には見られませんでした。
Alonsoら（2003）は、ポルトガルの大家族で片麻痺性片頭痛および/または進行性SCA6に罹患している患者全員が共通のハプロタイプを共有し、CACNA1A遺伝子の変異を持っていることを発見しました。これらの研究は、SCA6の分子遺伝学的背景を明らかにし、この疾患の診断と遺伝的カウンセリングに重要な情報を提供しています。
表現促進現象
この文章は、脊髄小脳失調症6（SCA6）に関する遺伝的予測の研究を要約しています。SCA6は、CACNA1A遺伝子のCAGリピートの拡大によって引き起こされる遺伝性疾患です。
Zhuchenkoら（1997年）の研究：
SCA6家系において、CAGリピートの反復数と早期発症との間に相関があることを示しました。
Matsuyamaら（1997年）の研究：
日本人SCA6患者60人を分析し、CAGリピート長が発症年齢と逆相関することを発見しました。
正常染色体と罹患染色体のCAGリピート数には重複がなく、予後は親子間で観察されましたが、世代間でCAGリピート数の増加は限られていました。
Ishikawaら（1997年）の研究：
SCA6家系8家系において、CAGリピート数と発症年齢の逆相関が確認され、CAGリピート数は家系内で安定していました。
Riessら（1997年）の研究：
散発性の運動失調症患者にもSCA6(CAG)nの拡大がみられることを示しました。
Mariottiら（2001年）の研究：
SCA6遺伝子の中間的なCAG伸長の用量依存的な発症効果を示しました。
Takahashiら（2004年）の研究：
SCA6患者140人の解析で、発症年齢とCAGリピートの長さの逆相関を確認しました。
Van de Warrenburgら（2005年）の研究：
SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7の患者802人を分析し、拡大反復の大きさがSCA1、SCA2、SCA7では発症年齢の分散の大部分を説明するが、SCA3とSCA6ではそれほどではないことを示しました。
これらの研究は、SCA6の発症年齢とCACNA1A遺伝子のCAGリピート長との間には明確な逆相関があり、これがSCA6の遺伝的予測に重要であることを示しています。また、これらの知見は、SCA6の病態生理学的な理解と将来的な治療戦略の開発に役立つ可能性があります。
遺伝子型と表現型の関係
Buttnerら（1998）は眼球運動機能の調査で、SCA1、SCA3、SCA6患者全員に眼振が見られ、SCA2患者の一部には見られないことを発見しました。反跳性眼振はSCA3では全例、SCA1では33％、SCA6では40％に見られましたが、SCA2ではみられませんでした。自発性下拍動眼振はSCA6にのみ見られました。ピークサッケード速度の低下はSCA2患者の100%、SCA1患者の1%で見られ、SCA3やSCA6では見られませんでした。
Schmitz-Hubschら（2008）は、SCA1、SCA2、SCA3、SCA6患者526人の症状の重篤度を分析し、拡大対立遺伝子の反復長、発症年齢、罹患期間が、SCA1では運動失調スコアの60.4%、SCA2では45.4%、SCA3では46.8%を説明することを見いだしました。しかし、SCA6では発症年齢と罹患期間のみがスコアの33.7%を説明しました。これらの研究は、SCA1、SCA2、SCA3が多くの共通した生物学的特性を持っている一方で、SCA6の表現型は疾患関連因子よりも年齢によって大きく影響されることを示唆しています。
集団遺伝学
主な研究成果
ドイツ: Riessら（1997）により、ドイツにおける常染色体優性SCAの約10％がSCA6変異であると報告されました。Scholsら（1997、1998）は、SCA6がドイツ人家族の13％を占めるとし、Dichgansら（1999）は創始者効果を示唆しました。
日本: Ishikawaら（1997）は、日本人ADPCA症例の半数以上がSCA6と関連していると結論付けました。Watanabeら（1998）とTakanoら（1998）は、日本人におけるSCA6の有病率が白人に比べて高いことを発見しました。矢部ら（2001）は、日本のSCA6家系に創始者効果の証拠を示唆しました。
オーストラリア: Storeyら（2000）は、オーストラリア南東部においてSCA1、2、3、6、7型の変異頻度を調査しました。
オランダ: Sinkeら（2001）は、オランダ人家系の約11％がSCA6であることを明らかにしました。
台湾: Soongら（2001）は、台湾人家族の10.8％と散発性症例の4.1％がSCA6であることを報告しました。
韓国: Leeら（2003）は、韓国人進行性小脳失調症患者の20.6％に拡大CAG反復が見られることを発見しました。
オランダにおけるSCA6のハプロタイプ解析
Verbeekら（2004）は、オランダのSCA6家系12家系において、8家族が特定の領域を共有していることを発見しました。この領域は対照群では観察されていませんでした。また、2つの家族は拡張ハプロタイプを共有しており、オランダのSCA患者の約23.4％にSCA6の変異が見られることを指摘しました。
イングランド北東部におけるSCA6の発生率
Craigら（2004）は、イングランド北東部でのSCA6の発生率を推定し、創始者効果を示唆しました。罹患者の56％が同一のCAGリピート長を有していました。
長野県におけるSCAの有病率
清水ら（2004）は、長野県におけるSCAの有病率を推定し、地理的な制約から創始者効果があることを示唆しました。
北海道におけるSCAの分布
Basriら（2007）は、北海道でのSCAの分布を調査し、SCA6が最も多いことを明らかにしました。
SCA6における共通のコアハプロタイプ
Craigら（2008）は、ヨーロッパ、ブラジル、日本の45家族のSCA6において、CACNA1AのCAGリピートを持つ共通のコアハプロタイプを同定しました。
これらの研究は、SCA6の地理的な分布に関する重要な情報を提供しており、この疾患の遺伝的背景の理解を深めるのに役立っています。また、特定の遺伝的変異が特定の人口群や地域において一般的であることを示し、遺伝的な多様性と疾患の発生に関連する創始者効果の存在を示唆しています。
動物モデル
また、過剰に拡張されたポリグルタミンリピートを持つマウスは、変異型カルシウムチャネルの凝集と一致する細胞質内の神経細胞内封入体を示していました。Wataseらは、SCA6の病態は加齢に依存したプロセスであり、変異型CACNA1Aチャネルの蓄積を伴う毒性的な機能獲得効果をもたらすと結論付けています。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
