疾患概要
AQP2遺伝子における少なくとも４０の変異が、アクアポリン2タンパク質の誤った3次元形状に影響を与え、それが腎性尿崩症の主要な病因となっていることが示唆されています。これらの変異により、アクアポリン2タンパク質は正しく折りたたまれず、機能的な水チャネルとして細胞膜に挿入されることが妨げられます。この結果、細胞内に閉じ込められたり、細胞膜に到達できなくなります。
アクアポリン2水チャネルが正常に細胞膜に挿入されないと、腎臓は抗利尿ホルモンであるADHからのシグナルに適切に応答できなくなります。通常、ADHのシグナルによってアクアポリン2水チャネルが腎臓の集合管細胞の膜に挿入され、水分の再吸収が行われます。しかし、変異によってこのプロセスが妨げられるため、体内で尿が過剰に生成され、多尿と脱水の症状が現れるのです。
腎性尿崩症は、このような水分バランスの問題が特徴であり、遺伝子変異がその根本的な原因となっています。正確な診断と適切な治療が重要であり、患者の生活の質を改善するために継続的な医療管理が必要です。
腎性尿崩症（NDI）と神経原性あるいは中枢性尿崩症（CDI）は、抗利尿ホルモンであるアルギニン・バソプレシン（AVPまたはADH）に関連する疾患ですが、それぞれ異なる原因とメカニズムによって引き起こされます。
腎性尿崩症（Nephrogenic diabetes insipidus; NDI）:
腎性尿崩症（NDI）は、抗利尿ホルモン（ADH）であるアルギニン・バソプレシン（AVP）に対する腎集合管の反応が影響され、水分の吸収ができなくなることから生じます。この疾患の患者の約90％は男性で、X連鎖性の劣性型（I型；NDI1）であり、腎集合管細胞のバソプレシンV2受容体が欠損しています。残りの10％は常染色体NDI（II型；NDI2、125800）であり、これはアクアポリン-2水チャネル（AQP2）をコードする遺伝子に突然変異があることが原因です。
神経原性あるいは中枢性尿崩症（central diabetes insipidus; CDI）（125700）は、アルギニン・バソプレシン（AVPまたはADH）をコードする遺伝子に変異があることによって引き起こされます。CDIは、20p13に位置するアルギニン・バソプレシンをコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。この変異により、アルギニン・バソプレシンの正常な合成、分泌、または作用が妨げられます。
CDIの主要な特徴は、抗利尿ホルモンであるアルギニン・バソプレシンの不足または正常な効果の欠如に起因する過剰な尿量と頻度です。
要するに、NDIは腎臓におけるバソプレシンの効果が不足しているために水分の再吸収ができない疾患であり、主にX連鎖性劣性遺伝型と常染色体型があります。一方、CDIは中枢神経系におけるアルギニン・バソプレシンの問題に関連し、アルギニン・バソプレシンの不足または効果の不足によって尿量が増加する疾患です。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
NDI1
1813年までさかのぼれるモルモン教徒の家系において、Cannon（1955）は腎性尿崩症の男性から男性への感染（伝達）を3例報告しました。しかし、キャノンは保因者に尿崩症がみられないことから、女性における浸透率の低下を指摘しました。このことから、この家系における尿崩症はX連鎖性である疑いが持たれました。Cutlerら(1962)は、この家系における疾患の腎性基盤を証明しました。Ten BenselとPeters(1970)は、Cannon(1955)が報告した家系の罹患男子の兄弟に水腎症があることを報告し、その結果、5世代にわたる12人の罹患男子の血統が典型的なX連鎖であることが明らかにされました。
また、Nakano(1969)は、サモア人家族4世代にみられる家族性腎性尿崩症を報告しました。
さらに、Van Lieburgら(1999)は、オランダの18家系に属する1ヵ月から40歳までの男性尿崩症性不育症患者30人の臨床データを調査しました。この研究によれば、28人の患者にはAVPR2遺伝子に17の変異が見られ、2人の患者にはAQP2遺伝子に変異がありました。これらの患者の87％は生後2年半以内に診断され、主な症状は嘔吐、食欲不振、発育不全、発熱、便秘でした。治療としてヒドロクロロチアジド-アミロリドが使用され、大きな副作用は報告されませんでした。一部の患者は重度の水腎症を経験し、身長に対する体重のSDスコアは低体重後に回復傾向が見られました。多くの患者は正常な知能を持っていました。AVPR2 G185C変異を持つ患者では、症状が軽度である可能性が示唆されましたが、臨床データと遺伝データの間には明確な関連性は見られませんでした。
NDI2
Van Lieburgら（1994）の研究では、血縁関係のない3人の腎性尿崩症（NDI）患者について報告されています。これらの患者は、生まれつき血縁のある両親から生まれ、常染色体劣性遺伝に関連していることが明らかにされました。これらの患者は生後数週間以内に症状が現れ、高ナトリウム血症（血液中のナトリウム濃度が高い状態）と重度の脱水（体内の水分不足）が観察されました。尿浸透圧は不適切に低く、抗利尿ホルモンであるバソプレシン（AVP）に反応しても上昇しなかったと報告されています。その他の特徴として、発育不全、摂食障害、原因不明の発熱が観察されました。
その他の特徴
NDI1
Bellら(1974)は、NDI患者の一部が、ADH投与に反応して尿中のサイクリックAMP(cAMP)の濃度上昇を示さないことを発見し、この欠陥がアデニル酸シクラーゼステップの近位にあることを示しました。対照的に、II型NDI患者では、ADHに反応してcAMPの尿中濃度が正常に増加したため、これらの症例における障害はアデニル酸シクラーゼのステップの遠位にあることが示唆されました(Zimmerman and Green, 1975)。
通常の健康な人々では、1-desamino-8D-arginine vasopressin (dDAVP)という合成バソプレシンアナログは、von Willebrand因子(VWF; 613160)の血管上皮からの放出や、肝臓および他の未確認の部位からの第VIII因子(F8; 300841)の放出を促進します。Kobrinskyら(1985)は、NDI患者ではdDAVPに対する第VIII因子とVWFの反応が見られず、保因者では通常の約50％であることを示しました。著者らは、バソプレシンレセプターの欠陥が腎臓に限定されない可能性を指摘し、第VIII因子反応の低下が保因者検査に有用である可能性を示唆しました。
Bichetら（1988）は、平均動脈圧、脈拍数、血漿レニン活性、第VIII因子とVWFの放出量を測定し、X連鎖性NDI患者がdDAVP注入に対する反応を示さないことを発見しました。これは、健康なコントロールや中枢性尿崩症患者と比較しての結果でした。また、義務的保因者も最小限の反応しか示さなかった。これに基づいて、彼らはこれらの患者では腎臓外のバソプレシンV2様受容体も欠損している可能性があると仮定しました。また、Bichetら(1989)はNDI患者において、血漿cAMPがdDAVPに反応して増加しないことを発見しましたが、これはpre-cAMP V2レセプターの欠損を示唆するものでした。
NDI2
ZimmermanとGreen(1975)は、先天性腎性尿崩症患者の一部において、ADHに反応してcAMPの尿中濃度が正常に増加することを発見し、この異常がアデニル酸シクラーゼの遠位ステップにあることを示しました。この特定の病型を「NDI II型」と名付けました。一方、X連鎖性先天性腎性尿崩症、すなわちNDI I型の患者では、ADH投与後に尿中cAMPの増加は観察されませんでした(Bell et al., 1974)。Zimmerman and Green (1975)が報告したII型のケースのうち1例は女性であり、X連鎖性は除外されました。
Ohzekiら(1984)は、日本の広範な血縁者にNDIに罹患したメンバーがおり、ADHに反応してcAMPの排泄が増加することを報告しました。この遺伝は明らかに常染色体優性遺伝でした。この家系において、4世代にわたって9人が罹患し、そのうち3例は男性から男性への感染がみられました。RobertsonとScheidler (1981)は、バソプレシンに部分的に抵抗性を示すNDIの症例を報告しました。
Mosesら(1988)は、血縁関係のない男性と女性のNDI患者において、2つの異なる病態生理学的機序の証拠を示しました。男性患者はX連鎖型に関連するV2受容体の欠損があると考えられましたが、25歳の女性はV2受容体活性が正常であり、受容体の遠位での欠損が示唆されました。両患者ともV1受容体を介する機能は正常であり、赤血球膜のG(s)活性も正常でした。女性には腎性尿崩症の息子がおり、男性には正常な尿濃縮能を持つ2人の娘がいました。
KnoersとMonnens（1991）は、dDAVPに対する凝固、線溶、血管拡張反応が正常であった腎性尿崩症の男児を報告しました。X連鎖性NDIとV2レセプターの欠損を有する患者では、dDAVP投与に対する腎外反応が鈍いことから、この患者の欠損は腎臓に限局している可能性が示唆されました。
遺伝
AVPR2遺伝子の場合（腎性尿崩症NDI1）
AVPR2遺伝子の変異によって腎性尿崩症が発症する場合、この疾患はX連鎖劣性遺伝とされています。この遺伝パターンは、X染色体上に存在するAVPR2遺伝子に変異があるため、性染色体との関連が強調されます。
以下は、AVPR2遺伝子の変異による遺伝パターンに関する詳細です。
男性（XY染色体の持ち主）: 男性はX染色体とY染色体を持っており、X染色体に変異がある場合、その変異が発症につながります。男性はY染色体を持つため、他のX染色体に正常なコピーがあっても、変異があるX染色体からの情報が受け継がれます。そのため、男性は通常、1つの変異があるだけで腎性尿崩症の症状を示します。
女性（XX染色体の持ち主）: 女性は2本のX染色体を持っており、通常は健康なX染色体と変異があるX染色体の両方を持っています。一般的には、両方のX染色体に変異がある場合に症状が現れます。しかし、変異があるX染色体を1本だけ持つ女性もいます。この場合、彼女たちは通常、症状を持つことがありますが、変異があるX染色体を持つ女性の中には、症状が軽度または不明瞭であることもあります。
父親がX連鎖形質を息子に遺伝させることができないのは、男性のY染色体がX染色体とは異なるためです。父親はX染色体を息子に伝えることができますが、そのX染色体に変異がある場合、男性の子供はその変異による症状を示すことになります。
AQP2遺伝子の場合（腎性尿崩症２型NDI2）
一方、AQP2遺伝子の変異による腎性尿崩症は、常染色体劣性遺伝または常染色体優性遺伝の両方の遺伝パターンで発生することがあります。常染色体劣性遺伝の場合、両親から変異を受け継ぐ必要があり、両親が変異を持つ場合、子供は症状を示す可能性が高まります。常染色体優性遺伝の場合、1本の変異があれば発症する可能性があるため、片親から変異を受け継ぐだけで発症することがあります。
頻度
後天性型腎性尿崩症は、ある種の薬物や慢性疾患によって発症し、生涯いつでも発症する可能性があるため、比較的頻繁に診断されることがあります。一方、遺伝性型腎性尿崩症は遺伝子の突然変異によって引き起こされ、家族内での発症が見られることがありますが、全体的にはまれな疾患です。
有病率の正確な評価には、国や地域、人口統計に関する要因などが影響するため、一般的な統計が得られにくいことがあります。そのため、腎性尿崩症の有病率に関する情報は限られており、疾患のまれさや診断が難しいことから、正確な統計データを収集することが困難であると言えます。
原因
AVPR2遺伝子の変異: 約90％の遺伝性腎性尿崩症の患者は、AVPR2遺伝子の変異に起因しています。AVPR2遺伝子はバソプレシン受容体2の遺伝情報をコードし、バソプレシン受容体2はバソプレシンというホルモンに対する感受性を調節します。AVPR2遺伝子の変異により、受容体の正常な機能が損なわれ、バソプレシンの信号伝達が阻害されます。結果として、腎臓がバソプレシンからの信号に反応せず、尿の濃度を調節できなくなります。
AQP2遺伝子の変異: 残りの約10％の遺伝性腎性尿崩症患者は、AQP2遺伝子の変異によって発症します。AQP2遺伝子はアクアポリン2タンパク質の遺伝情報をコードし、このタンパク質は腎臓で水分再吸収を担当します。AQP2遺伝子の変異により、アクアポリン2タンパク質が正しく折りたたまれず、細胞内で閉じ込められ、細胞膜に到達できなくなります。したがって、水分再吸収が阻害され、尿の量が増加します。
両方の遺伝子変異に共通する結果は、水分バランスの障害であり、特に尿量が増加し、のどが渇きます。NDIの診断は、遺伝子検査などを通じて確定されることがあります。遺伝性腎性尿崩症の治療は、特定の症状に対処することを含み、水分摂取を適切に調整することが含まれます。
治療・臨床管理
NDI1
CrawfordとKennedy（1959）は、クロロチアジドがネフロンの遠位部で作用し、ナトリウムとそれに付随する陰イオンの選択的再吸収によって通常生じる「自由水」の産生を阻害する可能性があることを示唆する以前の観察に基づき、視床下部の電解質損傷によって腎性尿崩症で腎不全が生じたラットの治療にこの薬剤を使用しました。その結果、自発的な水分摂取が50％以上減少しました。次に、バソプレシン不足による中枢性尿崩症と腎性尿崩症の2人の被験者を治療しました。利尿目的に使用されるのと同じ範囲の投与量で、尿量は尿浸透圧の上昇とともに劇的に減少しました。
AlonとChan（1985）は、腎性尿崩症に対して、カリウム温存利尿薬であるアミロリドとヒドロクロロチアジドを併用すると、効果が増強するだけでなく、尿中カリウム喪失、低カリウム血症、アルカローシスの予防にも役立つことを見出しました。彼らはヒドロクロロチアジド-アミロリド併用療法がヒドロクロロチアジド単独療法やヒドロクロロチアジドとプロスタグランジン合成酵素阻害薬の併用療法よりも優れていることを示しました。
Libberら（1986）は、プロスタグランジン合成阻害薬の中で、インドメタシンがイブプロフェンよりもNDIの治療にはるかに有効であることを見出しました。
分子遺伝学
NDI1
Rosenthalら(1992)およびVan den Ouwelandら(1992)の研究では、X連鎖性腎性尿崩症（NDI）の患者からAVPR2遺伝子の異なる変異が同定されました。これらの変異は、尿崩症症状と関連しており、一部の患者には重症な症状が見られました。
Bichet(1994)による研究では、AVPR2遺伝子に30種類以上の変異が同定され、これらの変異が37の家系で見られました。これらの変異の多くはミスセンス変異であり、早期の変異の検出が脱水による悪影響を軽減するのに役立つことが強調されました。
Carrollら(2006)は、アラブ人の腎性尿崩症において新規なAVPR2遺伝子変異と既知のミスセンス変異を同定しました。これにより、AVPR2遺伝子の変異が疾患の原因である可能性が示唆されました。
歪んだXの不活性化に関して、van Lieburgら(1995)は、女性が男性に似た臨床的特徴を示すNDIの3つの家系を報告し、AVPR2遺伝子のヘテロ接合体であることを示しました。これから、女性のNDI患者では、AVPR2遺伝子変異に対するヘテロ接合性の影響も考慮する必要があることが示唆されました。また、野村ら(1997)は、女性のX不活性化パターンが症状の重症度に影響を与える可能性があることを示し、祖母のX不活性化パターンが症状の原因である可能性を提唱しました。
これらの研究は、NDIの分子遺伝学的側面に焦点を当て、AVPR2遺伝子の変異とX連鎖性遺伝の関連性について重要な情報を提供しています。
NDI2
KnoersとMonnens(1991)によって最初に報告された腎性尿崩症の男性患者において、Deenら(1994)はAQP2遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定しました(107777.0001; 107777.0002)。van Lieburgら(1994)は、近親のNDI患者3人にAQP2遺伝子のミスセンス変異と一塩基欠失を認めました(107777.0003-107777.0005)。
常染色体優性NDIの母娘において、Muldersら(1998)はAQP2遺伝子のヘテロ接合体変異(107777.0009)を同定し、これはXenopus卵母細胞で発現させるとドミナントネガティブ効果を示しました。
Carrollら（2006年）はアラブ家系におけるNDIの分子基盤を明らかにしました。著者らはAQP2における2つの新規ミスセンス変異を同定しました。
マッピング
NDI1
BodeとMiettinen (1970)は、NDIとXg血液型との密接な連鎖を除外しました。
5家系において、Knoersら(1987)はXq28染色体にマップされるDXS52との組換えを認めなかった（lod = 3.47; theta = 0.00）。10家系において、Knoersら(1988)はNDIと4つのマーカーとの交叉を認めず、lodスコアの最大値は3.23(DXS15)、10.35(DXS52)、2.19(F8)、2.09(DXS134)であった。Knoersら(1989)はさらに、11家系（うち10家系は既に報告されていた）を調査し、DXS52に密接に関連する2つのマーカーを追加して検査することにより、NDIのXq28への帰属を確証しました。Kambourisら(1988)は、第VIII因子プローブとDXS15との多点連鎖について、θ=0における最大lodスコア3.31を見出しました。
van den Ouwelandら(1991)は、ヒト染色体の異なる部分を含むいくつかのハイブリッド細胞株をスクリーニングすることにより、ヒトX染色体の遠位部分の存在とバソプレシン腎型V2レセプターの発現との間に正の相関があることを示しました。V2レセプター特異的アゴニストdVSAVPの使用により、彼らはハイブリッド細胞のバソプレシン結合活性がV2型レセプターに依存していることを証明しました。さらに、V2/V1アンタゴニストはAVPによるバソプレシンの誘導を完全に阻害することができました。
Bichetら(1992)は、X連鎖性NDIの保因者状態は、連鎖マーカーを使用することにより、26人のリスクのある女性のうち24人で予測できることを発見しました。
集団遺伝学
NDI1
BodeとCrawford(1969)およびBodeとMiettinen(1970)による研究では、北アメリカ東部における腎性尿崩症患者に共通の祖先が存在し、これがアルスター系スコットランド人である可能性を提唱しました。また、この家系とCannon(1955)が報告したモルモン教の血統との関連性を示唆しました。
しかし、BodeとCrawford(1969)は「ホープウェル仮説が証明されることはないだろう」と述べ、Bichetら（1992）もハプロタイプ分析と系図学的な研究により、ホープウェルの血統と他の家系との関連性がないことを示しました。
Bichetら(1992)は、多様な民族的背景を持つ11の罹患家系についても研究し、彼らの表現型にXq28領域のマーカーとの連鎖を示しました。これにより、ホープウェル仮説が北米の多くの家系におけるNDIの起源を説明できないことが示されました。
Holtzmanら(1993)はHopewell家系におけるAVPR2遺伝子の特定の突然変異を報告し、ホープウェル仮説の創始者効果が無効であることを示唆しました。同様に、Bichetら(1993)もAVPR2遺伝子に複数の突然変異が存在することを示し、ホープウェル創始者仮説に反論しました。
これらの研究から、ホープウェル仮説に基づくNDIの起源説が否定され、多くの家系におけるNDIは異なる遺伝子変異に起因する可能性が高いことが示唆されました。
疾患の別名
Congenital nephrogenic diabetes insipidus
Diabetes insipidus renalis
Diabetes insipidus, nephrogenic
NDI
Vasopressin-resistant diabetes insipidus
ADH抵抗性尿崩症
先天性腎性尿崩症
腎性尿崩症
腎性尿崩症
バソプレシン抵抗性腎性尿崩症
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
