ジュベール症候群8

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(更新日：2024/02/27)

疾患概要

ジュベール症候群-8（JBTS8）は、染色体3q11に位置するARL13B遺伝子（遺伝子ID 608922）のホモ接合または複合ヘテロ接合変異によって引き起こされることが知られています。このため、この疾患の記述には番号記号（#）が用いられています。この記号は、特定の表現型が遺伝的異質性を持つ場合、つまり同じ症状が異なる遺伝的原因によって引き起こされ得ることを示しています。

ジュベール症候群は、脳の特定の部位である小脳の発達異常が特徴で、運動機能の調整やバランスの問題、発達遅延、時には目や腎臓に関連する追加の症状を引き起こします。ジュベール症候群の表現型と遺伝的異質性に関しては、オンラインMendelian Inheritance in Man（OMIM）のエントリー213300で詳細な情報が提供されています。OMIMは遺伝性疾患に関する包括的な情報源であり、特定の疾患に関連する遺伝子変異、臨床的特徴、および遺伝パターンに関する詳細な情報を提供しています。

ジュベール症候群は、その臨床的および遺伝的多様性によって、診断と治療の計画において特に注意を要する疾患です。それぞれのケースで異なる遺伝的変異が関与している可能性があるため、正確な診断と個別化された治療計画のためには、遺伝子検査がしばしば推奨されます。

臨床的特徴

2008年、CantagrelらはARL13B遺伝子の新規変異が発見されたジュベール症候群の2家族を調査しました。表現型は主に古典的なジュベール症候群で、全例が臼歯徴候を示しました。パキスタンの血統では、3人の罹患者のうち2人に小さな後頭脳小頭症がみられました。アメリカの血統では、後頭脳小頭症は見られず、他の脳底上部の異常も見られませんでした。両家族で行われた超音波診断では、腎臓に異常は見られませんでしたが、初期の腎臓病変の可能性を示す尿中濃度異常の研究は行われていないため、患者に腎症状が発現する可能性が考えられました。

2015年、Thomasらはチュニジア人の両親から生まれたジュベール症候群の男児を報告しました。彼は出生時から眼球運動の異常があり、生後1ヶ月では黄疸、肝腫大、過呼吸、過緊張、アイコンタクトの欠如が見られました。その後、幼児期には肝臓の異常は消失しましたが、言語の遅れ、精神運動発達の遅れ、視力障害、網膜電図の異常、失調性歩行があり、脳画像で臼歯徴候が確認されました。また、肥満が見られました。

ジュベール症候群には「特有の目の動き」が認められ、主に以下のような特徴を指します。

異常な眼球運動: ジュベール症候群の患者はしばしば、眼球のコントロールに困難を抱えます。これには、急速な不随意眼球運動（眼振）や、眼球運動の制御が困難であることが含まれます。

断続的な斜視: 斜視とは、両眼が同じ方向に正確に向かない状態を指します。ジュベール症候群の患者では、この症状が断続的に現れることがあります。

固視の難しさ: 固定された対象物を見つめ続けることが困難であることがあります。これは、眼球のコントロールの問題に関連しています。

遅延した視線移動: 患者はしばしば、視線を素早く別の対象物に移すことが難しいことがあります。

これらの特有の目の動きは、ジュベール症候群において小脳と脳幹の異常が引き起こす神経学的症状の一部です。小脳は運動コントロールに重要な役割を果たしており、その異常は眼球運動を含む身体のさまざまな運動に影響を与える可能性があります。これらの症状はジュベール症候群の診断において重要な手がかりとなり、神経科医や眼科医が患者の評価に利用します。

マッピング

Cantagrelら（2008年）は、パキスタンの近親婚家族を対象に連鎖解析を行い、ジュベール症候群（JBTS）の一型であるJBTS8の遺伝子座を染色体3p12.3-q12.3上の107-112cMの領域にマッピングしました。

遺伝

ジュベール症候群8（JOUBERT SYNDROME 8、JS8）は、常染色体劣性遺伝の形式で伝わる神経発達障害です。この障害は、ARL13B遺伝子における変異によって引き起こされます。常染色体劣性遺伝では、患者は両親から変異遺伝子のコピーを1つずつ受け継ぎます。この場合、両親は通常、変異遺伝子の保因者であり、症状を示さないか、または軽度の症状のみを示します。しかし、両親から変異遺伝子のコピーをそれぞれ1つずつ受け継いだ子供は、ジュベール症候群8を発症するリスクが高くなります。この疾患は脳の特定の構造の欠陥を特徴とし、運動調節の問題、発達遅延、および特有の目の動きの異常などの症状を引き起こします。

分子遺伝学

Cantagrelら（2008年）の研究において、ジュベール症候群-8（JBTS8）が引き起こされる領域に含まれる41の遺伝子の中から、4つの繊毛プロテオームに存在する遺伝子が有力な候補として同定されました。パキスタンの家族において3p12.3-q12.3への連鎖が確立され、CantagrelらはARL13B遺伝子のエクソン3にホモ接合性のミスセンス変異（R79Q; 608922.0001）を特定しました。また、別の家系の罹患者は、ナンセンス変異（W82X; 608922.0002）とミスセンス変異（R200C; 608922.0003）の複合ヘテロ接合体でした。ヒトの野生型ARL13Bを過剰発現させることによって、患者の変異体ではなく、Arl13b「サソリ」ゼブラフィッシュ変異体が救済され、これによってARL13Bが多臓器の繊毛機能を媒介する進化的に保存された役割を持つことが示されました。

Thomasら（2015年）は、チュニジア人の両親から生まれたJBTS8を持つ男児において、ARL13B遺伝子のホモ接合性ミスセンス変異（Y86C; 608922.0004）を同定しました。この変異はホモ接合性マッピングと候補遺伝子配列決定の組み合わせによって発見されました。Arl13b欠損ゼブラフィッシュとArl13b欠損マウス胚線維芽細胞でこの変異を発現させた結果、欠損表現型の部分的なレスキューしか認められず、低型対立遺伝子と一致しました。さらに、Thomasらは視床下部腹内側ニューロンの繊毛内にARL13B遺伝子が発現していることを発見し、患者が肥満症であることも指摘しました。この患者は以前、Romanoら（2006年）によって報告されていた患者3として記載されていました。

これらの研究は、JBTS8の分子遺伝学的側面を深く理解する上で重要なものであり、特にARL13B遺伝子がジュベール症候群の特定のサブタイプにおいて重要な役割を果たしていることを示しています。また、これらの研究は繊毛の機能と構造異常がジュベール症候群の症状にどのように影響を与えるかについての理解を深めるものです。