疾患概要
Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 8, Northern epilepsy variant 神経セロイドリポフスチン症8型北欧てんかんバリアント 610003 AR 3
北欧てんかんは、進行性で精神発達障害を伴う特定のてんかんの形態で、フィンランドで見られるCLN8遺伝子の特定の変異（「フィンランド創始者変異」と呼ばれる）が原因で起こることがわかっています。この病気は、遺伝子のこの変異を両親から受け継いだ人にのみ発症します。
北欧てんかんは、神経細胞性セロイドリポフスチン症（NCL）という広範な疾患群の中の一つで、これは通常、脳内に異常な物質が蓄積することによって神経細胞が徐々に機能を失っていく病気です。CLN8遺伝子の変異は、その中でも特に「北欧てんかん」と呼ばれる病態を引き起こします。
この病気は、特にフィンランド人に見られる遺伝的特徴に関連しているため、その起源や進行について理解を深めることは、同様の遺伝性疾患の研究にも役立つ可能性があります。
神経細胞セロイドリポフスチン症（NCL、またはCLNとも呼ばれる）は、子どもや若者に影響を及ぼす致命的な神経変性疾患の群を指します。NCLは、その臨床的特徴と遺伝的背景の多様性から、非常に異質な疾患群として認識されています。この疾患群の共通点は、細胞内に特定の自家蛍光性リポ色素蓄積物質が蓄積することにより、超微細構造学的に異なるパターンを示すことです。
Mole et al. (2005)によれば、CLN8関連のNCLでは、細胞内に「顆粒状」、「曲線状」、「指紋状」のリポピグメントパターンが混在するのが特徴です。これらの特徴的なパターンは、NCLの診断において重要な手がかりとなります。
NCLは遺伝的に不均一であり、複数の遺伝子変異が関連していることが知られています。例えば、CLN1疾患は、CLN1遺伝子の変異によって引き起こされ、それぞれのNCLの形態は、特定の遺伝子変異と関連しています。これらの遺伝子変異は、神経細胞の機能障害と細胞死を引き起こし、結果として進行性の神経変性をもたらします。
NCLの臨床的表現型は、早期発症の視覚障害、認知機能の低下、運動機能障害、てんかん発作など、多岐にわたります。疾患の進行に伴い、患者はますます多くの神経系の機能障害を経験し、多くの場合、若年での死亡に至ります。
NCLの治療には、現在、症状を管理し、患者の生活の質を改善するための支援的な措置が中心となっています。しかし、この疾患群の遺伝的および生物学的な理解が深まるにつれて、より効果的な治療法の開発に向けた研究が進められています。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
「北欧てんかん」と呼ばれる特定の遺伝性てんかんの臨床的特徴とその遺伝学的背景に関する研究成果を要約しています。
●臨床的特徴
発症年齢: 「北欧てんかん」は通常、5歳から10歳の間に発症します。発症時の平均年齢は6.7歳です。
てんかん発作: 発症後、全般性強直間代発作が見られ、頻度は徐々に増加し、思春期までに最大週1〜2回程度になります。思春期以降、てんかん発作の頻度は自然と減少し始め、成人期初期には年間6〜25回の発作があります。35歳を過ぎると、多くの患者はほぼ発作を起こさなくなります。
精神発達: 病気の進行とともに、最初は正常な精神発達が悪化し始め、てんかんのコントロールが良好であっても、この悪化は成人期まで続きます。中年期には、精神発達障害に至ることがあります。
●病理学的特徴
神経セロイドリポフスチン症: 「北欧てんかん」はニューロンセロイドリポフスチン症のサブタイプとして認識されています。特に、ミトコンドリアATP合成酵素のサブユニットCに対する免疫反応を示す細胞質内自家蛍光顆粒の神経細胞内蓄積が報告されています。
●遺伝学的背景
CLN8遺伝子: 「北欧てんかん」はCLN8遺伝子変異と関連していますが、臨床的表現型はフィンランド北部てんかん変異型とは異なります。「北欧てんかん」の患者は、視覚障害が顕著ではなく、ミオクローヌスがないことが特徴です。また、臨床的進行は緩徐です。
●概要
この要約は、特定の地理的および遺伝的背景を持つ集団における特定のてんかん形態の臨床的および遺伝学的特徴に関する重要な洞察を提供します。特に、「北欧てんかん」は遺伝性てんかんの中でも独特の病型であり、その管理と治療において特別な考慮が必要であることを示しています。遺伝学的研究は、この病気の理解を深め、将来的にはより効果的な治療法の開発に繋がる可能性があります。
マッピング
1994年にTahvanainenらは、北欧てんかんの原因遺伝子が8番染色体の末端部分にあることを発見しました。具体的には、特定の遺伝子マーカーを使って、この遺伝子が7cmの範囲内にあることを特定しました。彼らの研究では、患者さんの遺伝子の特定のパターン（ハプロタイプ）が、一つの突然変異から来ていることを示しています。これは、病気が特定の変異によって引き起こされている可能性を示唆しています。
その後、1996年にRantaらは更に詳細な研究を行い、病気の原因遺伝子の場所をさらに4cMの範囲に絞り込みました。彼らは「YACコンティグ」という技術を使って、この遺伝子が含まれる領域を約3Mb（メガベース、1Mbは100万塩基対を意味します）にわたって詳細に調べました。このコンティグ（連続する遺伝子の集まり）は、特定の遺伝子マーカーとYAC末端配列によって特定されました。
これらの研究によって、北欧てんかんの原因となる遺伝子の正確な位置がより明確になり、将来的な研究や治療法の開発に向けた重要な一歩となりました。
遺伝
常染色体劣性遺伝とは、両親から受け継いだ2つの対立遺伝子の両方が変異している場合にのみ疾患が発現する遺伝のパターンです。つまり、疾患を発症するためには、両親双方から変異遺伝子を受け継ぐ必要があります。両親は変異遺伝子のキャリア（ヘテロ接合体）であっても症状を示さないことが多いですが、子供に変異遺伝子を二つとも受け継がせる可能性があります。
北欧てんかんのケースでは、特定の遺伝子、特にCSTB遺伝子における変異が関連しています。CSTB遺伝子はシスタチンBをコードしており、これは神経細胞の正常な機能に必要なタンパク質です。この遺伝子の変異は、神経細胞の損傷につながり、結果としててんかんとマイオクローヌスの症状を引き起こします。
Rantaらの研究は、北欧てんかんの遺伝的基盤を理解し、疾患の診断や管理に役立つ重要な情報を提供しました。このような研究は、特定の遺伝子変異を持つ個人や家族に対する遺伝カウンセリングや将来の治療法の開発にも貢献しています。
分子遺伝学
この変異の保因者頻度が135人に1人という比較的高い頻度であることは、特に地理的に隔離された集団や特定の人口集団において、一つの変異が広く拡散する創始者効果の存在を示唆しています。創始者効果とは、新しい地域に移動した小さな個体群の中から、特定の遺伝子変異がその地域の広い人口に広がる現象を指します。この効果は、移動した個体群のサイズが小さいほど、またその個体群から派生する子孫の数が多いほど顕著になります。
この発見は、特定の遺伝的変異が特定の地域や人口集団において高頻度で観察される理由についての理解を深めるものです。また、北部てんかんやその他の遺伝性疾患の研究において、遺伝的カウンセリングや疾患のリスク評価、さらには将来の治療法開発に向けた基礎データとして重要な意味を持ちます。このような遺伝学的研究は、特定の疾患に関連する遺伝子変異の同定だけでなく、遺伝的多様性と疾患の発生機序に関する包括的な理解に貢献します。
疾患の別名
EPILEPSY, PROGRESSIVE, WITH MENTAL RETARDATION; EPMR
北欧てんかん
進行性てんかん、精神発達障害; EPMR
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
