CLN8

C8orf61
ceroid-lipofuscinosis, neuronal 8
ceroid-lipofuscinosis, neuronal 8 (epilepsy, progressive with mental retardation)
CLN8_HUMAN
EPMR
FLJ39417

CLN8遺伝子は、その正確な機能がまだ完全には理解されていないものの、細胞内で物質の輸送を助けるタンパク質を作る役割を持っています。この遺伝子によって作られるCLN8タンパク質は、特に小胞体という細胞内の構造に作用すると考えられています。小胞体は、タンパク質が生産され、加工され、細胞の他の部分へ輸送される場所で、細胞の正常な機能には不可欠です。

また、CLN8タンパク質は小胞体が細胞内の脂肪（脂質）の量を調節するのを助ける可能性があります。脂質は細胞膜の主要な構成成分であり、エネルギーの貯蔵や細胞間のシグナル伝達に重要な役割を果たしています。

神経細胞を含む特定の細胞では、CLN8タンパク質が小胞体の外部で活動している可能性が指摘されていますが、この状況での具体的な機能についてはまだ詳しくわかっていません。

CLN8遺伝子やタンパク質の研究は、細胞内の物質輸送メカニズムの理解を深めるだけでなく、特定の遺伝子が関与する病気、特に神経系に影響を及ぼす疾患に対する新たな治療法の開発につながる可能性があります。このため、CLN8遺伝子の機能を明らかにする研究は、生命科学や医学の分野で非常に重要です。

Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 8 神経セロイドリポフスチン症8　600143 AR　3　

Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 8, Northern epilepsy variant　神経セロイドリポフスチン症8型北欧てんかんバリアント 610003 AR　3　

Rantaらによる1999年の研究は、進行性てんかん（EPMR）と関連する新規遺伝子CLN8のポジショナルクローニングを報告しました。この遺伝子は、286アミノ酸からなり、分子量80kDの膜貫通タンパク質をコードしています。また、彼らはマウスのCln8もクローニングしました。

Lonkaらの2000年の研究では、BHK細胞株にCLN8 cDNAを一過性にトランスフェクトし、細胞内局在を明らかにしました。共焦点免疫蛍光顕微鏡と特異的抗体を用いて、CLN8タンパク質が主に内膜体（ER）に、部分的にはER-ゴルジ体中間コンパートメント（ERGIC）に局在することを示しました。ヒトCLN8の変異体ではこの局在が変わらなかった一方で、ネズミの変異体タンパク質はERにのみ存在しました。小胞体回収シグナルの変異により、CLN8がゴルジ体に局在することも確認されました。これらの結果から、CLN8はERとERGIC間を循環するER常在タンパク質であると結論付けられました。

Rantaらによる1999年の研究では、CLN8遺伝子が神経細胞性セロイドリポフスチン症-8（CLN8; 600143）に関連していることが同定されました。神経細胞性セロイドリポフスチン症は、進行性の神経変性疾患のグループを指し、特に小児期に致命的な影響を及ぼすことがあります。CLN8遺伝子の変異は、この疾患の特定の形態であるCLN8病の原因となります。

この研究でのマッピングにより、CLN8遺伝子は人間の染色体8pの特定領域に位置していることが明らかにされました。さらに、この遺伝子はマウスの染色体8pのセントロメリック領域にも存在し、2つのマーカー、D8Mit124とD8Mit61の間に位置することが示されています。この位置関係は、CLN8遺伝子の機能や変異が疾患にどのように影響を及ぼすかを理解する上で重要な情報を提供します。

遺伝子のマッピングは、特定の遺伝子が染色体上のどこに位置しているかを特定する過程です。これにより、遺伝子の物理的な位置を明らかにし、遺伝子間の距離や関係を推定することができます。遺伝子マッピングは、遺伝病の研究や遺伝子治療の開発において重要な役割を果たします。Rantaらの研究は、CLN8遺伝子がCLN8病においてどのような役割を果たしているか、またその治療法の開発に向けた基礎情報を提供するものです。

CLN8遺伝子は、セラミド結合活性を持つタンパク質ファミリーに属しており、セラミド代謝、コレステロール代謝、リン脂質代謝の過程に関与しています。これは、細胞の脂質ホメオスタシスと脂質シグナリングにおいて重要な役割を果たすことを示唆しています。

CLN8タンパク質は、小胞体と小胞体-ゴルジ体中間コンパートメント（ERGIC）の間を循環し、これらの細胞構造間での物質輸送と脂質代謝の調節に関与しています。この動的な局在は、タンパク質が脂質代謝プロセスにおいて中心的な役割を果たすことを示しています。

さらに、CLN8遺伝子の変異は、神経細胞性セロイドリポフスチン症（NCL）の一種であり、認知障害を伴う進行性てんかん（EPMR）としても知られる疾患と関連しています。この疾患は、特に北部てんかんの変種として知られており、脳内のスフィンゴ脂質とリン脂質のレベルの変化が特徴です。これらの変化は、神経細胞の機能障害や細胞死に寄与し、最終的には神経系の病理につながる可能性があります。

この情報は、CLN8遺伝子とそのタンパク質が、細胞内脂質代謝の重要な調節因子であり、特定の神経系疾患の発症において重要な役割を果たしていることを示しています。この遺伝子とタンパク質の機能に関するさらなる研究は、これらの疾患の理解と治療法の開発に貢献する可能性があります。

この文章は、CLN8遺伝子と関連する疾患、特に北方てんかん（一種の神経変性疾患）の遺伝学的研究についての研究成果を要約しています。ここで触れられている主なポイントを以下にまとめます。

Rantaら(1999): この研究では、フィンランド人患者22人がCLN8遺伝子の特定の変異（arg24からglyへの変異、607837.0001として記載）をホモ接合体で持つことが明らかにされました。この変異は、北方てんかんの変異型に関連していることが示されています。これは創始者効果の存在を示唆しています。創始者効果とは、小さな先駆者集団から派生した集団内で、特定の遺伝子変異が高頻度で見られる現象を指します。

Rantaら(2004): この後の研究では、いわゆるトルコ型の幼児期後期CLN（神経変性疾患の一種）を有する18家族のうち9家族において、CLN8遺伝子に4つの新たな変異が同定されました（607837.0002から607837.0004まで）。これらの発見は、これらの家族におけるCLN8遺伝子の変異が疾患に関連していることを示しています。

Cannelliら(2006): 血縁関係のないイタリア人患者3人において、CLN8遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合の変異（607837.0005と607837.0006として記載）が同定されました。これは、異なる地理的背景を持つ患者群においてもCLN8遺伝子の変異が疾患に関連していることを示しています。

これらの研究成果は、CLN8遺伝子の変異が北方てんかんやその他の関連する神経変性疾患の発症に重要な役割を果たしていることを強調しています。また、地理的・民族的背景による遺伝子変異の分布の違いに光を当て、遺伝子診断や治療戦略の開発において重要な情報を提供しています。

c.88G>C
c.70C>G
c.610C>T
c.1A>G
c.2T>C
c.92G>A
c.544-2A>G
c.581A>G
c.709G>A
c.763C>T
c.766C>G
c.637_639delTGG

アレリックバリアント（7例）：ClinVar はこちら

.0001 セロイドリポフスチン症、神経細胞性、8、北てんかん変種
CLN8, ARG24GLY
フィンランドの22人のCLN8(610003)の北方てんかん変異体患者において、Rantaら(1999)は、ヌクレオチド70のCからGへの転座に起因するarg24からgly(R24G)へのミスセンス変異のホモ接合性を発見した。保因者頻度は135人に1人で、創始者突然変異と一致した。

.0002 セロイドリポフスチン症、神経細胞、8
cln8, trp263cys
Topcuら(2004)によって最初に報告された、いわゆるトルコ型の幼児期後期CLNの3家族の罹患者において、Rantaら(2004)はCLN8遺伝子のエクソン3における789G-C転位のホモ接合性を同定し、その結果、trp263-to-cys(W263C)変異が生じた。この所見から、これらの患者は実際にCLN8（600143）を有していることが示された。Topcuら(2004)によって報告されたトルコの別の家系の罹患者において、Rantaら(2004)はW263CとR204Cの複合ヘテロ接合を認めた(607837.0003)。

.0003 セロイドリポフスチン症、神経細胞、8
cln8, arg204cys
Mitchellら(2001)とTopcuら(2004)によって報告された、いわゆるトルコ型の幼児期後期CLNの5家系の罹患者において、Rantaら(2004)はCLN8遺伝子のエクソン3におけるホモ接合性の610C-T転移を同定し、arg204-to-cys(R204C)変異をもたらした。この所見から、これらの患者は実際にCLN8(600143)を有していることが示された。Topcuら(2004)が報告した別のトルコ人家族の罹患者において、Rantaら(2004)はR204CとW263Cの複合ヘテロ接合を認めた(607837.0002)。

.0004 セロイドリポフスチン症、神経細胞、8
cln8, 1-bp 欠失, 88g
Rantaら（2004）は、Mitchellら（2001）によって報告された、いわゆるトルコ型の後期幼児性CLNの家系の罹患者において、CLN8遺伝子のホモ接合性の1-bp欠失（88delG）を同定し、その結果、フレームシフトとタンパク質の早期終止が生じた。

.0005 セロイドリポフスチン症、神経細胞、8
CLN8, ALA30PRO
Cannelliら（2006）は、血縁関係のある両親から生まれたイタリアのCLN8（600143）の子供において、CLN8遺伝子のエクソン2におけるホモ接合性の88G-C転座を同定し、その結果、ala30-to-pro（A30P）置換が生じた。

.0006 セロイドリポフスチン症、神経細胞、8
CLN8, 1-bp 欠失, 66G
Cannelliら(2006)は、血縁関係のないイタリアの2人のCLN8(600143)の小児において、CLN8遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：それぞれの小児において、共有された1-bp欠失(66delG)と異なる病原性ミスセンス変異である。66delG変異のハプロタイプ解析から共通祖先が示唆された。

.0007 セロイドリポフスチン症、神経細胞、8
CLN8、3bp欠損、180GAA
イタリアのCLN8（600143）の男児において、Vantaggiatoら（2009）は、CLN8遺伝子のエクソン2におけるホモ接合性の3-bp欠失（180delGAA）を同定し、その結果、残基lys61が欠失した。さらなる研究により、この患者は母方の8番染色体の完全なアイソダイソミーであることが示された。ヒト神経芽細胞腫細胞とマウス神経細胞を用いたin vitro研究では、この変異はタンパク質の局在化、神経分化、細胞遊走には影響を及ぼさなかったが、神経細胞に特異的な細胞増殖の増加をもたらした。また、180delGAA変異を持つ細胞は、NMDAに対するアポトーシス反応の増大も示した。この結果は、細胞の生存におけるCLN8の間接的な役割を示唆するものであった。

www.omim.org/entry/607837