疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
ジヒドロリポアミド脱水素酵素欠損症は、DLD遺伝子の突然変異が原因で発症する重篤な代謝障害です。これまでに17以上の突然変異が同定されており、これらの変異はジヒドロリポアミド脱水素酵素の機能に影響を与え、体内のさまざまな酵素複合体に障害を引き起こします。
● 主な症状と原因
★乳酸アシドーシス
この疾患で最も一般的かつ生命を脅かす症状で、体内に乳酸が過剰に蓄積することで、酸性度が高まり組織や臓器にダメージを与えます。乳酸アシドーシスの結果、以下の症状が現れます。
吐き気や嘔吐
重度の呼吸困難
不整脈（心拍の異常）
★神経障害
乳児期において、神経系の障害はよく見られる特徴です。典型的な神経症状としては、以下が含まれます。
筋緊張低下（低緊張）: 筋肉が正常な緊張を維持できず、力が入らない状態です。
嗜眠: 極度の疲労感で、眠気や反応の鈍さを示します。
症状が進行すると、摂食困難、意識低下、さらにはてんかん発作が発生します。
★肝臓疾患
患者の多くは、肝臓にも問題を抱えます。これらの症状は以下のように現れます。
肝腫大（肝臓の肥大）
肝不全: 重症の場合には生命を脅かす状態に至ります。
乳児期から成人期にかけて、肝臓疾患が主な症状として現れる場合もあり、繰り返す嘔吐や腹痛を伴います。
★筋肉の衰弱と心筋症
一部の患者では、運動時に骨格筋の脱力や眼瞼下垂（まぶたが垂れ下がる状態）、さらには心筋症（心筋の衰弱）がみられます。
★代謝異常
代謝障害として、以下の問題も報告されています。
高アンモニア血症: 血中のアンモニア濃度が異常に高くなり、神経系に影響を与えます。
ケトアシドーシス: ケトン体の蓄積により、体液の酸性度が上昇する状態です。
低血糖症: 血糖値が異常に低くなる症状で、意識障害や昏睡状態を引き起こすことがあります。
●発作の引き金
ジヒドロリポアミド脱水素酵素欠損症の症状は、通常、発熱や外傷、その他の身体的ストレスがきっかけとなって発作的に現れることがあります。発作が起こっていない時には、患者は比較的安定していることが多いです。
●予後
この疾患を持つ多くの乳児は、重度の発作によって幼少期に死亡することが多いです。しかし、幼児期を生き延びた場合でも、次のような問題が長期的に続くことがあります。
成長遅滞: 体の成長が遅れ、発達が正常に進まない。
知的障害
筋肉の硬直（痙性）
運動協調障害（反復発作性運動失調症）
てんかん発作
●結論
ジヒドロリポアミド脱水素酵素欠損症は、乳酸アシドーシスや神経障害、肝臓の問題を引き起こす重篤な代謝疾患で、特に発作的に症状が現れることが特徴です。予後は非常に厳しく、早期の医療管理が求められます。
● 酵素複合体への影響
1. BCKD（分岐鎖αケト酸脱水素酵素）:
– バリン、イソロイシン、ロイシンなどの分岐鎖アミノ酸の代謝が妨げられ、これらのアミノ酸や代謝産物が体内に蓄積します。この蓄積が、特に神経系に対して有害な影響を与え、神経障害の原因になります。
2. PDH（ピルビン酸脱水素酵素）:
– ピルビン酸がアセチルCoAに変換されず、代わりに乳酸に変換されて蓄積します。これが乳酸アシドーシスの主な原因となります。
3. αKGDH（αケトグルタル酸脱水素酵素）:
– αケトグルタル酸が代謝されずに蓄積し、これも乳酸アシドーシスを助長します。
● エネルギー生産の低下
これらの酵素複合体の機能が低下することで、細胞内でエネルギー（ATP）の生産が著しく減少します。エネルギー消費の多い脳や肝臓が特に影響を受け、神経障害や肝疾患が現れる要因となります。
● まとめ
– DLD遺伝子の変異は、酵素複合体（BCKD、PDH、αKGDH）の機能不全を引き起こし、乳酸アシドーシス、神経障害、肝臓疾患などの多様な症状を引き起こします。
– 各酵素複合体の機能障害の程度が、症状の多様性や重症度に影響を与えます。
– 特に、神経系の障害や肝臓への影響は、エネルギー生産の減少が主な原因です。
臨床的特徴
1. ロビンソンら（1977年、1981年）の報告
– 進行性の神経障害と代謝性アシドーシスにより、7ヶ月で死亡した男性乳児の症例が報告されました。生後8週間までは健康でしたが、突然、不規則な呼吸、筋緊張亢進、視神経萎縮、代謝性アシドーシスが発症しました。血中にはピルビン酸、乳酸、α-ケトグルタル酸、分枝鎖アミノ酸の上昇が見られ、低血糖も時折確認されました。チアミン療法は効果がなく、死後の分析でピルビン酸脱水素酵素複合体のジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼ（E3）欠損が明らかになりました。親は正常であったが、酵素活性が正常値の30～42%に減少しており、常染色体劣性遺伝が示唆されました。
2. Matalonら（1981年）
– リポ酸の経口投与により、乳酸およびピルビン酸血症が改善した症例が報告されました。この患者は生後すぐに低緊張や代謝性アシドーシスを呈していました。培養線維芽細胞でのE3成分の活性はコントロールの23%でした。
3. 坂口ら（1986年）
– メープルシロップ尿症（MSUD）患者におけるE3欠損症を報告しました。生後6ヶ月で低緊張とジストニー運動が確認され、分枝鎖アミノ酸の蓄積が見られました。患者は分枝鎖アミノ酸を制限した食事療法により一部改善しましたが、21ヶ月で死亡しました。
4. Bonnefontら（1992年）
– アルジェリア人の従兄弟同士を両親に持つ3人の男性乳児が代謝性アシドーシスや神経症状を発症し、生後約30ヶ月で死亡しました。患者の一部には肥大型心筋症が見られ、DLD遺伝子のホモ接合性変異（R447G）が特定されました。
5. Craigen（1996年）
– リー症候群（LS）と一致する症例を報告しました。6ヶ月の乳児が代謝性アシドーシスとケト乳酸アシドーシスを発症し、リポ酸とジクロロ酢酸で治療が試みられましたが、臨床症状は改善しませんでした。
6. Hongら（2003年）
– DLD欠損症の4人の患者を報告しました。その中には、アシュケナージ系ユダヤ人やパレスチナ系アラブ人の患者が含まれました。G229C変異のホモ接合型が多くの患者に見られ、リボフラビンとサプリメントによる治療で改善した患者もいました。
7. Cameronら（2006年）
– アシュケナージ系ユダヤ人の2人の2等従兄弟が異なる重症度の症状を示した症例が報告されました。両者ともKGDHおよびBCKDHの活性が低下していましたが、PDH複合体の活性は正常値の範囲内でした。
● まとめ
ジヒドロリポアミド脱水素酵素欠損症は、乳酸アシドーシス、神経障害、筋緊張低下などを特徴とする疾患です。特に、ピルビン酸脱水素酵素（PDH）や分枝鎖アミノ酸脱水素酵素（BCKDH）、αケトグルタル酸脱水素酵素（αKGDH）の機能障害がこれらの症状に寄与します。症状の重症度や発症年齢は異なり、特定の遺伝的背景において発症リスクが高まることが報告されています。
臨床的ばらつき
Shaagら（1999年）は、アシュケナージ系ユダヤ人家族に由来するE3欠損症の13人の患者について研究を行い、その臨床経過と遺伝的背景について報告しました。この研究では、患者の発症年齢や症状の経過が大きく異なっており、遺伝的背景による違いが強く示唆されました。
● 主な研究結果
1. 発症年齢と経過の多様性:
– 出生直後に発症した患者が2人、2歳頃に発症した患者が9人、成人してから発症した患者が2人いました。
– 症状としては、嘔吐、腹痛、肝腫大が繰り返し見られ、神経学的兆候（筋緊張低下や筋力低下）も伴うことが多かったです。
– 乳酸アシドーシス、肝酵素の異常、およびプロトロンビン時間の延長が発症時に見られましたが、分枝鎖アミノ酸やα-ケト酸の増加などの生化学的異常はほとんど認められませんでした。
2. 神経学的後遺症:
– 新生児期に発症した2人の患者は、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、軽度の運動失調、筋緊張低下、筋力低下といった神経障害が残りました。
– 幼児期または成人期に発症した9人の患者は、普段は無症状で正常な精神運動発達を示しましたが、労作時の疲労が一般的に見られました。
3. 重症例:
– 2人の患者は、難治性の代謝性アシドーシスと多臓器不全により死亡しました。
4. 遺伝的背景:
– 13人中11人が、DLD遺伝子のG229C変異のホモ接合型であり、残り2人はG229C変異と1bp挿入（238331.0003）の複合ヘテロ接合型でした。
– G229C変異に関連する表現型は、他の遺伝子型と比較して軽度であることが示されましたが、表現型の重症度は残存する酵素活性のレベルとは直接的には関連がないようです。
5. 酵素活性の低下:
– 患者のE3活性は、筋肉やリンパ球でコントロール値の8～21%に低下していました。
– 筋におけるE3タンパク質のレベルは、コントロール値の20～60%に減少していました。
● 結論
この研究は、DLD遺伝子におけるG229C変異が、比較的軽度の表現型を引き起こすことが多い一方で、発症年齢や経過が患者によって大きく異なることを示しています。また、酵素活性の低下と症状の重症度の間に必ずしも直接的な関連は見られませんでした。この研究により、遺伝的変異の種類が臨床表現型に与える影響が強調されました。
遺伝
● 遺伝のメカニズム
– 常染色体劣性遺伝の場合、両親はそれぞれ1つの正常な遺伝子と1つの変異した遺伝子を持つ保因者ですが、通常、症状を示しません。
– 子供がこの疾患を発症するには、両親からそれぞれ変異した遺伝子を1つずつ受け継ぐ必要があります。したがって、両親が保因者である場合、子供がこの疾患を発症する確率は25%（4分の1）です。
● 具体例:
– もし両親がどちらも変異遺伝子を1つ持つ保因者であれば、子供に遺伝する可能性は次の通りです：
– 25%の確率で正常な遺伝子を2つ受け継ぎ、症状が出ない。
– 50%の確率で保因者（変異した遺伝子を1つ持つ）となり、症状は出ないが子供に遺伝する可能性を持つ。
– 25%の確率で両方の遺伝子に変異があり、症状が発症します。
● まとめ
この疾患は常染色体劣性遺伝であり、両親が保因者であっても通常は症状を示しませんが、子供には一定の確率で遺伝し、発症する可能性があります。このため、家族歴がある場合は遺伝カウンセリングが重要です。
頻度
一方、その他の集団におけるジヒドロリポアミド脱水素酵素欠損症の発生率は正確には不明ですが、非常にまれな疾患であると考えられています。
原因
● DLD酵素の役割と代謝への影響
– BCKD酵素複合体は、ロイシン、イソロイシン、バリンという3つの分岐鎖アミノ酸の分解に関わっています。これらのアミノ酸は、食事から摂取されるタンパク質に多く含まれ、分解されることでエネルギーとして利用されます。
– DLD遺伝子に変異があると、これらの酵素複合体の正常な機能が妨げられます。その結果、通常は分解されるべき分子やその副産物が体内に蓄積し、さまざまな組織に損傷を与えることになります。特に、乳酸アシドーシス（乳酸が蓄積して酸性度が上昇する状態）が引き起こされ、代謝障害が悪化します。
● 神経系への影響
– DLD酵素の機能が損なわれると、細胞のエネルギー生産が減少し、特にエネルギーを多く必要とする脳に大きな影響を与えます。これにより、神経学的な問題（発達遅延、筋緊張低下、痙攣など）が生じます。
● 肝臓への影響
– 肝臓もDLD欠損症の影響を受け、エネルギー代謝の障害により、肝臓疾患や肝不全のリスクが高まります。細胞エネルギーが不足することで、肝臓の正常な機能が損なわれ、体全体の代謝に悪影響を及ぼします。
● まとめ
DLD遺伝子の変異は、DLD酵素の機能不全を引き起こし、3つの主要な酵素複合体の働きを妨げます。その結果、体内でエネルギー代謝が障害され、特に脳や肝臓に深刻な影響を与えるジヒドロリポアミド脱水素酵素欠損症が発症します。
分子遺伝学
1. Sakaguchiら（1986年）とLiuら（1993年）の報告
Sakaguchiらが報告したDLD欠損症患者について、Liuら（1993年）は、DLD遺伝子における2つのミスセンス変異（K72E（238331.0001）およびP488L（238331.0002））を特定しました。この患者では、酵素の機能に影響を与えるこれらの遺伝的変異が、疾患の発症に関与していると考えられています。
2. Craigen（1996年）とHongら（1996年）の報告
Craigenが報告したE3欠損症の女性乳児について、Hongら（1996年）はDLD遺伝子における2つの変異（c.105insA（238331.0003）およびR495G（238331.0010））を特定しました。この患者の臨床症状は、発育遅延、代謝性アシドーシス、低緊張などであり、遺伝子変異がこれらの症状を引き起こしているとされています。
3. Cameronら（2006年）の報告
Cameronら（2006年）は、アシュケナージ系ユダヤ人の2人の2等従姉妹でDLD欠損症を報告しました。これらの患者は、DLD遺伝子における複合ヘテロ接合性を持っていました。
– 両患者とも、1つの対立遺伝子にI47T変異（238331.0013）を保有していました。
– もう一方の対立遺伝子では、1人はG229C変異（238331.0006）、もう1人はE375K変異を持っていました。
まとめ
これらの研究から、DLD遺伝子における多様な変異がジヒドロリポイルデヒドロゲナーゼ欠損症の発症に関与していることが明らかになりました。患者におけるミスセンス変異や挿入変異は、酵素の活性を低下させ、代謝性アシドーシスや神経障害などの重篤な症状を引き起こします。特に、複合ヘテロ接合型の遺伝子変異が病態に与える影響が重要視されています。
集団遺伝学
残りの2アレルでは、以前に特定されたc.105insA変異（238331.0003）が認められました。このc.105insA変異は、1塩基挿入によるフレームシフト変異で、酵素活性に大きな影響を与えることが知られています。
疾患の別名
DLD deficiency
E3 deficiency
Lactic acidosis due to LAD deficiency
Lactic acidosis due to lipoamide dehydrogenase deficiency
Lipoamide dehydrogenase deficiency
Maple syrup urine disease, type III
ジヒドロリポイル脱水素酵素欠損症
DLD欠損症
E3欠損症
LAD欠損症による乳酸アシドーシス
リポアミド脱水素酵素欠損症による乳酸アシドーシス
メープルシロップ尿症III型
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
