疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
Cystinosis, atypical nephropathic 非定型腎症性シスチノーシス(シスチン蓄積症) 219800 AR 3
Cystinosis, nephropathic 腎症性シスチノーシス(シスチン蓄積症) 219800 AR 3
シスチン症は、CTNS遺伝子の変異によりシスチノシンタンパク質の機能が損なわれ、結果としてリソソーム内にシスチンが過剰に蓄積するリソソーム貯留障害です。この病態は、特に腎臓に影響を与えるため、腎症性シスチン症と呼ばれ、幼児型と青年型の2つの異なる形態が存在します。シスチン症はリソソーム病の一種でありながら、リソソームの酸加水分解酵素がシスチンの代謝に直接関与していない点で他のリソソーム病とは異なります。
この疾患は細胞性レベルでの問題であり、血漿中のシスチン濃度が飽和値を下回ることからもそれが示されます。細胞内でシスチンは酸性ホスファターゼと共にコンパートメント化され、電子顕微鏡による証明に基づいて、これらが膜に結合していることがわかります。また、フェリチンがリソソームとされる同じ小器官に蓄積することも観察されています。
シスチン症の治療は、シスチンの細胞内蓄積を減少させることを目的とし、特定の医薬品や栄養管理を通じて行われます。この疾患の理解と治療法の開発は、CTNS遺伝子の機能やシスチンの細胞内代謝に関する継続的な研究に依存しています。
シスチン症は、細胞内にタンパク質の構成要素であるアミノ酸のシスチンが過剰に蓄積することが特徴の疾患です。この蓄積は細胞に損傷を与え、結晶を形成して多くの臓器や組織に影響を及ぼします。特に腎臓と眼は損傷を受けやすく、筋肉、甲状腺、膵臓、精巣も影響を受けることがあります。
シスチン症には3つのタイプがあります:
1. 腎性シスチン症は、乳幼児期に発症し、発育不良と特殊な腎障害(腎性ファンコニー症候群)を引き起こします。これにより、重要なミネラル、塩分、水分、その他多くの栄養素が失われ、成長障害や低リン血性くる病などが生じます。2歳頃までに角膜にシスチン結晶が見られるようになり、羞明などの症状を引き起こします。未治療の場合、10歳頃には腎不全に至ります。
2. 中間型シスチン症は、腎性シスチン症と同様の徴候と症状が見られますが、発症がより遅い年齢で起こります。このタイプは通常、思春期に明らかになり、未治療の場合、10代後半から20代半ばにかけて腎不全に進行します。
3. 非腎性または眼性シスチン症では、主に角膜のシスチン結晶による羞明が経験されますが、腎機能不全やシスチン症の他の症状は通常見られません。重篤な症状がないため、診断される年齢は様々です。
シスチン症の治療には、シスチンの蓄積を減少させる薬物治療があります。腎移植が必要となる場合もありますが、シスチンの蓄積を止めることはできません。したがって、早期発見と治療が重要です。
CTNS遺伝子はシスチン症の原因となる80以上の変異が確認されており、この病気にはさまざまな形態があります。最も一般的な変異はCTNS遺伝子の大部分を失う57-kb欠失で、この変異はヨーロッパ系の人々におけるシスチン症の約半数に見られ、シスチノシンの完全な喪失を引き起こします。この他にも多くの変異が存在し、これらは正常に機能しない短縮されたタンパク質の産生につながります。しかし、CTNS遺伝子の非常に小さな領域を変化させる変異は、トランスポータータンパク質が通常の活性の一部を保持することを可能にし、結果的に比較的軽症のシスチン症を引き起こす場合があります。これらの変異によるシスチン症の臨床的な重症度は様々であり、変異の種類や組み合わせによって異なります。
生化学的特徴
Jonasらの1982年の研究では、リソソームからのシスチンの流出がプロトンポンプATPアーゼに依存していること、そしてこのシステムがシスチン症の患者の細胞では異常であることが示されました。正常細胞ではATPによってシスチンの流出が促進されるのに対し、シスチン症患者の細胞ではATPに反応しないことが観察されました。Pisoniらの1992年の研究では、シスチンジメチルエステルを負荷した場合、シスチン症の細胞は死に至るが、ほとんどの正常線維芽細胞は生き残ることが発見されました。この選択法により、リソソームのシスチン輸送タンパク質をコードする遺伝子の同定が可能となることが提案されました。
これらの研究は、シスチン症の診断、理解、および治療戦略の開発に貢献する貴重な知見を提供しています。
マッピング
Jeanらによる1996年の研究では、幼児性腎症性嚢胞性疾患の18家系に対して連鎖解析が行われ、シスチノーシス遺伝子の17pへの局在が確認されました。この研究では、遺伝的不均一性の証拠は見つかりませんでした。この発見は、シスチノーシスが単一遺伝子疾患であることを示唆しています。
Townらによる1998年の研究は、シスチノーシス遺伝子の位置をさらに精密化しました。彼らは新規マイクロサテライトマーカーを用いて、特定の遺伝的間隔を持つこの遺伝子の位置を確認しました。D17S829マーカーとその周辺のマーカーを使用した解析から、シスチノーシス遺伝子がD17S1798とD17S1828の間の3.1cMの遺伝的距離内に位置していることが明らかになりました。
一方、Steinherzらの1981年の研究は、シスチノーシスとHLA(ヒト白血球抗原)との間の関連性を探求しましたが、HLAとの直接的な連鎖は見つかりませんでした。しかし、特定のHLAハプロタイプ、特にA3B7とA1B7がシスチノーシス患者で有意に増加していることが観察され、これはHLA関連が存在することを示唆していますが、これがシスチノーシスの発症メカニズムにどのように関係しているかはまだ不明です。
これらの研究により、シスチノーシス遺伝子の精密なマッピングが可能となり、疾患の遺伝学的基盤の理解を深めることができました。これは、将来的な治療法の開発や遺伝子検査の改善に貢献する重要な情報です。
遺伝
変異した遺伝子のコピーを両親から受け継いだ子供は、疾患の発症リスクがあります。この場合、子供は変異した遺伝子の2つのコピーを持っており、これが疾患の発症につながります。常染色体劣性遺伝疾患の場合、男女のどちらにも平等に発症する可能性があります。
このように、常染色体劣性遺伝のパターンでは、両親は疾患の保因者である可能性があり、彼らの子供が疾患を発症するかどうかは、受け継がれる遺伝子の組み合わせに依存します。保因者の両親から生まれる子供が疾患を発症する確率は、理論上は4分の1(25%)です。
頻度
原因
シスチンの過剰な蓄積と結晶化は、特に腎臓や目において細胞損傷を引き起こします。これは、これらの組織がシスチンの蓄積に特に敏感であるためです。しかし、シスチン症の影響はこれらの臓器に限定されず、肝臓、筋肉、脳など他の多くの臓器にも及ぶ可能性があります。この病態は、シスチン症I型(乳児型)、シスチン症II型(間欠型)、およびシスチン症III型(成人型)の3つの異なるタイプに分類されます。これらはすべてCTNS遺伝子の突然変異によって起こりますが、その症状の重さや発症する年齢に違いがあります。
シスチン症の治療には、シスチンの蓄積を減少させることが目標となります。システアミンという薬剤は、シスチンの結晶形成を抑制し、リソソーム内のシスチン濃度を低下させることによって、細胞損傷を最小限に抑える効果があります。また、定期的な臨床フォローアップと適切な支持療法によって、患者の生活の質を向上させ、合併症のリスクを低減することができます。
治療・臨床管理
Kaiser-Kupferらは1987年に2人の子どもにシステアミン点眼薬を投与し、一方の眼を治療し、もう一方を対照として使用しました。4~5ヶ月後、治療された眼の角膜結晶の数が顕著に減少しました。両方の子どもは2歳未満で治療が開始されました。Gahlらは、1987年に98人の子どもたちに73ヶ月間システアミンを経口投与し、白血球からの平均シスチンの減少率は82%であり、血清クレアチニン値の低下、クレアチニンクリアランスの上昇、成長の改善が観察されました。
Markelloらは1993年に、1960年から1992年までの国立衛生研究所で行われた76人のシスチン症の子どもたちの治療経験を報告しました。システアミン治療による白血球からのシスチンの枯渇があり、2歳以前に治療を開始した17人の子どもたちでは治療が十分であったとされました。治療が部分的であったとされるのは、治療開始が2歳を超えてからか、コンプライアンスが不良であった32人の子どもたちで、治療期間は平均4.5年でした。システアミン治療を受けていない歴史的対照群の27人の子どもたちと比較すると、システアミン治療を早期から十分に受けた子どもたちの腎機能は生後5年間は増加し、その後は正常な速度で低下しました。
Gahlらは2002年に、多くのシスチノーシス患者が腎移植なしで生存していると述べ、症状の出現前にシステアミン治療を開始すると、糸球体機能の予後が特に良好であるが、尿細管機能障害は早期に発症するとしました。システアミン治療はシスチン症患者におけるレボチロキシン補充の必要性をなくし、少なくとも甲状腺に有益な効果をもたらすことが示されました。システアミンの効果のメカニズムには、リソソームからのシスチンの除去が含まれます。
最後に、Liuらは2012年に、PQLC2(SLC66A1;614760)がシスチン症のリソソームからシステイン-システアミンの混合ジスルフィドを輸送するリソソームリシン/アルギニントランスポーターであると同定しました。これらの研究はすべて、シスチン症の管理と治療の進歩に寄与しています。
分子遺伝学
Attardら(1999)は、シスチノシンの構造予測モデルに基づき、CTNS遺伝子の変異の影響を調査し、多くの新規変異を同定しました。特に、膜貫通ドメインの変異は疾患の軽度な形態と関連していることが示されました。
Forestierら(1999)は、CTNS遺伝子の欠失ブレイクポイントを特徴付け、これらの欠失が反復配列の領域で非相同組換えの結果として起こっていることを示しました。彼らはまた、ヨーロッパ起源のシスチン症患者の大多数において65kbの欠失が存在することを明らかにしました。
Touchmanら(2000)は、一般的なシスチン症の欠失が65kbではなく約57kbであることを明らかにしました。
Kalatzisら(2002)は、ファンコニー症候群と末期腎疾患を示す非典型的な腎症性嚢胞性疾患患者でCTNS遺伝子のミスセンス変異を検出しました。
これらの研究は、CTNS遺伝子の変異が腎症性シスチン症の発症にどのように関与しているか、そしてこの疾患の遺伝的多様性を示しています。
集団遺伝学
カナダでは、特にケベック州のフランス系カナダ人コミュニティにおいて、シスチン症の遺伝子頻度が高く、39人に1人という驚くべき割合で報告されています。この高頻度は、ケベック州の創設集団における保因者個体の存在と、創始者効果によって説明されます。創始者効果とは、新しい地域に移住した小さな集団の中で、ある遺伝子の変異が偶然にも高頻度で存在する現象を指します。
McGowan-Jordanらによる研究では、フランス系カナダ人の嚢胞性疾患コホートにおいて、染色体の約半数に存在する創始者ハプロタイプが同定されました。さらに、アイルランド人のシスチン症家系で以前に発見された特定の変異が、フランス系カナダ人の染色体上にも見つかりました。この発見は、シスチン症遺伝子の広範な分布と、非ケルト人からの遺伝的寄与の重要性を示しています。
シスチン症における最も一般的なCTNS変異は、57,257bpの欠失であり、北ヨーロッパ系の患者の約50%にホモ接合状態で認められます。この欠失は古代の創始者変異とされています。一方、イタリアでは、この57kbの欠失は17%の割合でのみ存在し、スプライシング変異が変異の30%を占めるなど、変異スペクトルが北ヨーロッパの集団とは異なることがMasonらによって報告されています。
これらの研究は、シスチン症の発生率や遺伝子頻度が、地理的、民族的な背景によって大きく異なることを示しています。集団遺伝学の観点から、これらの差異は人口の遺伝的構造と、特定の集団における遺伝的変異の歴史に関連しています。
疾患の別名
CYSTINOSIN, DEFECT OF
CYSTINOSIS, INFANTILE NEPHROPATHIC, INCLUDED
CYSTINOSIS, ATYPICAL NEPHROPATHIC, INCLUDED
リソソームシスチン輸送タンパク質、欠損
シスチノシン欠損症
小児腎症性シスチノーシス、含まれる
非定型腎症性シスチン沈着症、含む