疾患概要
常染色体劣性遺伝による小児期発症の重症網膜ジストロフィーは、桿体（ロッド）および錐体（コーン）視細胞が同時に影響を受ける、異なる疾患群を含んでいます。この疾患群は非均質で、症状の重症度に幅があります。これらの疾患群は遺伝的に非常に多様であり、異なる遺伝子変異がそれぞれの症状に関連しています。そのため、これらの症状を持つ患者には、個別化されたアプローチが必要とされます。また、遺伝的なカウンセリングも重要な役割を果たします。
レーバー先天性黒内障 Leber Congenital Amaurosis (LCA)
これは最も重篤な形態で、生後間もない赤ちゃんや幼児に見られる網膜疾患です。LCAは視覚障害を引き起こし、時にはほとんど視力を持たない状態になることもあります。LCAは遺伝的に非均質で、複数の異なる遺伝子変異が関与していることが知られています。LCA1 (204000) は、この症状の特定のタイプを指します。
レーバー先天性黒内障（Leber congenital amaurosis, LCA）は、早期発症の小児網膜ジストロフィー群の一つで、深刻な視力障害を特徴としています。患者は通常、生まれた時から重度の視力低下と眼振（目の不随意な動き）を示します。この病気は、網膜の重篤な機能障害によって特徴づけられ、網膜電図（ERG）で正常な反応が得られないことが一般的です。
レーバー先天性黒内障の患者は、以下のような追加の臨床所見を示すことがあります。
高度な遠視
光視症（光に敏感）
眼指症候（目と指の間の不自然な協調運動）
円錐角膜（角膜の変形）
白内障
眼底の多様な変化
これらの臨床所見は、個々の患者によって異なる場合があり、LCAの診断と治療には個別のアプローチが必要です。この症状は遺伝的に非常に多様であり、多くの場合、複数の遺伝子変異が関与しています。そのため、遺伝子検査や遺伝カウンセリングも重要な役割を果たします【Chung and Traboulsi, 2009による要約】。
若年性網膜色素変性症
これは侵襲性が低いと考えられる網膜ジストロフィーの一形態で、通常は青少年期または若年成人期に発症します。網膜色素変性症は視覚障害を引き起こし、徐々に進行します。異なる遺伝子変異がこの症状に関与しており、網膜色素変性症 (268000) はこの疾患群の一部です。
網膜色素変性症（RP）は、3,000人から5,000人に1人の割合で発症する進行性の網膜変性疾患の一群です。この遺伝性の眼疾患は、夜盲、トンネル視、20歳頃から徐々に進行する中心視力の低下などの症状を示します。検査では、視力低下、視野狭窄、色覚異常、眼底に見られる典型的な「骨棘」、減弱した網膜血管、黄斑浮腫、色素硝子体細胞、ワックス状の視神経蒼白などが確認されます。RP患者の39～72％は後嚢下白内障を、30％は高度近視、乱視、円錐角膜、軽度難聴を伴います（アッシャー症候群を除く）。X連鎖性RPの女性保因者の半数は後極の黄金反射を示すことがあります（Kaiserら、2004年）。この疾患の進行は個人差が大きく、症状の重さや進行速度は患者によって異なります。
錐体桿体ジストロフィー
これはLCAと網膜色素変性症の中間的な表現型を持つ疾患で、「早期発症型重症桿体-錐体ジストロフィー」や「早期発症型網膜変性症」とも呼ばれます。これらの症状は、桿体と錐体の両方が影響を受けることによって起こります。錐体-桿体ジストロフィー (120970) は、この症状の特定のタイプを指します。
錐体杆体ジストロフィー（CORD）は、視力障害を早期に引き起こす進行性の眼疾患です。初期段階で最も顕著な症状は色覚の低下と中心視力の障害で、時間が経つにつれて夜盲や周辺視野の欠損が発生します。極端な症例では、これらの症状の進行に伴い、網膜色素の広範囲な沈着と、中心および周辺網膜の脈絡膜の萎縮が見られることがあります（Moore, 1992）。しかし、多くの家系では（おそらく大多数で）、中心および末梢の脈絡膜萎縮は認められないことが報告されています（Tzekov, 1998）。CORDの進行は個人によって異なり、一部の患者では症状が軽度のまま安定している場合もあります。
遺伝的不均一性
レーバー先天性黒内障（LCA）
レーバー先天性黒内障（LCA）は、遺伝的不均一性が特徴的な疾患です。これは、異なる遺伝子の変異が同じ病気を引き起こすという意味です。具体的には、以下のようになります。
LCA2: 染色体1p31上のRPE65遺伝子の変異により発症。
LCA3: 染色体14q31上のSPATA7遺伝子の変異による。
LCA4: 染色体17p13上のAIPL1遺伝子の変異による。
LCA5: 染色体6q14上のLCA5遺伝子の変異による。
LCA6: 染色体14q11上のRPGRIP1遺伝子の変異による。
LCA7: 染色体19q13上のCRX遺伝子の変異による。
LCA8: 染色体1q31上のCRB1遺伝子の変異による。
LCA9: 染色体1p36上のNMNAT1遺伝子の変異による。
LCA10: 染色体12q21上のCEP290遺伝子の変異により、LCA症例の21%を占める。
LCA11: 染色体7q32上のIMPDH1遺伝子の変異による。
LCA12: 染色体1q32上のRD3遺伝子の変異による。
LCA13: 染色体14q24上のRDH12遺伝子の変異による。
LCA14: 染色体4q32上のLRAT遺伝子の変異による。
LCA15: 染色体6p21上のTULP1遺伝子の変異による。
LCA16: 染色体2q37上のKCNJ13遺伝子の変異による。
LCA17: 染色体8q22上のGDF6遺伝子の変異による。
LCA18: 染色体6p21上のPRPH2遺伝子の変異による。
LCA19: 染色体6q16上のUSP45遺伝子の突然変異による。
PerraultらはLCAの遺伝的不均一性について概説しています。Wiszniewskiらは、LCA患者60人を対象にした研究で、13のLCA遺伝子のうち70%にホモ接合または複合ヘテロ接合の変異を見つけました。さらに、12%の患者には2つ目の遺伝子座に関連する変異が見つかりましたが、その意義は不明です。
LCAは非常に早期に発症し、深刻な視力低下を引き起こします。そのため、他の症候群性や非症候群性の眼疾患遺伝子の変異を持つ患者が、詳細な表現型分類が行われる前にLCAと診断されることがあります。例えば、Senior-Loken症候群-5の場合も参照されます。
若年性網膜色素変性症
常染色体劣性型の若年性網膜色素変性症は、SPATA7（609868）、LRAT（604863）、TULP1（602280）遺伝子の変異によって引き起こされることがあり、これらはそれぞれLCA3、LCA14、LCA15としても知られています。
一方で、常染色体優性遺伝型の若年性網膜色素変性症（604393）は、AIPL1遺伝子（604392）の変異によって引き起こされます。これらの遺伝的変異は、網膜の光受容細胞に影響を与え、視力障害を引き起こす原因となります。
錐体桿体ジストロフィー（CORD）
常染色体性錐体ジストロフィー（CORD）の遺伝的多様性は以下の通りです：
CORD3（604116）：染色体1p22上のABCA4遺伝子（601691）の変異による。
CORD5（600977）：染色体17p13上のPITPNM3遺伝子（608921）の変異による。
CORD6（601777）：染色体17p13.1上のGUCY2D遺伝子（600179）の変異による。
CORD9（612775）：染色体8p11上のADAM9遺伝子（602713）の変異による。
CORD10（610283）：染色体1q22上のSEMA4A遺伝子（607292）の変異による。
CORD11（610381）：染色体19p13上のRAXL1遺伝子（610362）の変異による。
CORD12（612657）：染色体4p15上のPROM1遺伝子（604365）の変異による。
CORD13（608194）：染色体14q11上のRPGRIP1遺伝子（605446）の変異による。
CORD14（602093参照）：染色体6p21上のGUCA1A遺伝子（600364）の変異による。
CORD15（613660）：染色体10q23上のCDHR1遺伝子（609502）の変異による。
CORD16（614500）：染色体8q22上のC8ORF37遺伝子（614477）の変異による。
CORD18（615374）：染色体4p15上のRAB28遺伝子（612994）の変異による。
CORD19（615860）：染色体14q24上のTTLL5遺伝子（612268）の変異による。
CORD20（615973）：染色体12q21上のPOC1B遺伝子（614784）の変異による。
CORD21（616502）：染色体1p13上のDRAM2遺伝子（613360）の変異による。
CORD22（619531）：染色体16p11上のTLCD3B遺伝子（615175）の変異による。
CORD23（613428参照）：染色体2p23上のC2ORF71遺伝子（PCARE；613425）の変異による。
CORD24（620342）：染色体17q11上のUNC119遺伝子（604011）の変異による。
他の関連遺伝子座としては、以下のものがあります。
CORD1（600624）：染色体18q21.1-q21.3上に位置。
CORD7（603649）：染色体6q14上に位置。
CORD8（605549）：染色体1q12-q24上に位置。
CORD17（615163）：染色体10q26上に位置。
X連鎖型の錐体-杆体ジストロフィーについては、CORDX1（304020）が参照されます。
臨床的特徴
Hameedら（2000）の研究:
パキスタンの血族である3人の兄弟とその従兄弟がレーバー先天性網膜色素変性症と円錐角膜を有していた。
患者は全員生まれつき盲目で、網膜電図（ERG）検査で桿体および錐体の機能欠如が示された。
網膜の骨棘色素沈着が認められ、20歳以前に両側性外斜視と角膜の中心部薄化が発症した。
角膜中央部は顕著な円錐形状を呈し、重度の角膜混濁が見られた。
Sohockiら（2000）の研究:
AIPL1遺伝子に変異がある4家族の患者を調査。
パキスタンの家系では、生まれつき盲目で桿体および錐体の機能がERGにより確認されず、円錐角膜はなかった。
眼底検査で色素性網膜症、血管減弱、黄斑変性が認められた。
ヨーロッパの3家系では、生まれつき中心視力が低く、重度の夜盲症と振戦性眼振を有していた。
眼底検査で広範な網膜色素上皮の変化、血管減弱、黄斑萎縮、青白い視神経円板が認められた。
Aboshihaら（2015）の研究:
18カ国からの42人のLCA4患者のデータをまとめた。
患者の年齢は0.5～43歳（中央値8歳）で、24人が10歳未満、10人が5歳未満だった。
視力の範囲は光の知覚なしからlogMAR 0.90まで。
後極の検査で7人に正常外観、18人に黄斑萎縮なしの網膜色素変化、13人に黄斑萎縮が認められた。
OCT画像で3人が網膜外側の構造が顕著であり、窩の内分節楕円体層と外核層が相対的に保たれていた。
4人の患者のうち3人はW278X変異のホモ接合体であった。
若年LCA4患者における遺伝子治療の可能性を示唆。
マッピング
Perraultら（1996）:
17p13.1に連鎖する15家系のうち8家系でGUCY2D遺伝子変異が疾患の原因として同定された。
17p13.1上にはGUCY2D以外のLeber先天性黒内障（LCA）遺伝子座が存在する可能性が示唆された。
Hameedら（2000）:
パキスタンの近親家族において、常染色体劣性遺伝する円錐角膜のLCAが17p13.1のD17S849とD17S960の間にマップされることを発見。
この領域はGUCY2D遺伝子を除外しており、この家族のLCAはLCA4と命名された。
これらの研究は、LCAの原因となる遺伝子の特定と遺伝的多様性の理解に貢献しており、特に17p13.1の領域には複数の遺伝子が関与している可能性を示唆しています。
分子遺伝学
Hameedら（2000年）: この研究では、GUC2D遺伝子（600179）の変異がLCAの原因ではないことが判明しました。
Sohockiら（2000年）: 彼らは、染色体17p13.1にマッピングされたAIPL1遺伝子に、ナンセンス変異（W278X; 604392.0001）が存在することを発見しました。この変異はパキスタンの血縁家族でホモ接合性（両方の遺伝子コピーに変異がある状態）であることが証明されました。さらに、14のLCA家系を解析した結果、W278X変異またはAIPL1の他の変異（604392.0002-604392.0003を参照）を持つ家系が4家系追加で同定されました。これらの結果から、AIPL1遺伝子の変異が劣性LCAの約20％を占める可能性があると結論づけられました。
Sohockiら（2000年）: 512人の網膜変性疾患患者を対象にAIPL1遺伝子の突然変異をスクリーニングした結果、11のLCA家系がAIPL1突然変異のホモ接合体または複合ヘテロ接合体によって引き起こされることが分かりました。さらに、AIPL1遺伝子の12bp欠失（604392.0004）がヘテロ接合体である患者もいました。これらの患者は若年性網膜色素変性症または優性錐体-杆体ジストロフィーと診断され、AIPL1遺伝子変異が優性網膜症を引き起こす可能性が示唆されました。
これらの研究結果は、AIPL1遺伝子の変異がLCAおよび他の網膜変性疾患の原因となる可能性があることを示しており、これらの病気の遺伝的な背景についての理解を深める上で重要な役割を果たしています。
動物モデル
Tanら（2009）の研究:
目的: AIPL1欠損に伴う網膜変性症に対して、アデノ随伴ウイルス（AAV）を介した遺伝子置換療法が視細胞機能と生存率を改善できるかを評価。
方法: AIPL1欠損の2種類のモデルマウス（Aipl1-hypomorphicとAipl1-null）を使用。異なる導入動態を示す2種類のAAVベクターを用いた。
結果: AAV2/2ベクターとAAV2/8ベクターを用いたモデルマウスで、視細胞および網膜機能の維持と回復が確認された。様々な変性率で遺伝子置換療法の有効性が示された。
Kirschmanら（2010）の研究:
目的: ヒトAIPL1遺伝子をAipl1 -/-マウスの桿体視細胞にトランスジェニック発現させ、影響を調査。
方法: AIPL1遺伝子を桿体視細胞にのみ発現させた。
結果: 桿体視細胞の形態と機能が回復されたが、AIPL1がない状態では錐体視細胞は機能しなかった。錐体視細胞の変性は遅くなったが、AIPL1 -/-マウスに比べて錐体PDE6レベルの低下が観察された。AIPL1が錐体視細胞の適切な機能と生存に必要であると結論づけられた。また、桿体視細胞が錐体視細胞の機能を部分的にサポートしている可能性が示唆された。
これらの研究は、AIPL1遺伝子療法が網膜変性症の治療において有望であることを示しており、特に桿体視細胞と錐体視細胞の相互作用についての新しい洞察を提供しています。
参考文献
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
