疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
シャルコー・マリー・トゥース病2A1型（CMT2A1）は、1番染色体短腕（1p36.2）に位置するKIF1B遺伝子（605995）のヘテロ接合性変異によって引き起こされることが証明されています。そのため、このエントリには番号記号（#）が使用されています。この遺伝子変異は、主に神経細胞の軸索輸送に影響を及ぼし、末梢神経障害を引き起こすと考えられています。
● CMT2A1の特徴
– KIF1B遺伝子の役割: KIF1Bは、キネシンファミリーに属するタンパク質で、細胞内で軸索輸送を担うモータータンパク質です。KIF1Bの変異は、神経細胞の正常な輸送プロセスを妨げ、末梢神経に障害を引き起こします。
– ヘテロ接合性変異: CMT2A1は、KIF1B遺伝子におけるヘテロ接合性変異によって引き起こされます。これにより、神経インパルスの伝達に影響が及び、運動および感覚機能が損なわれます。
● CMT2Aの他のサブタイプ
CMT2A1以外にも、1p36.2に位置する他の遺伝子が原因で発症するサブタイプがあります。これらはMFN2遺伝子（608507）の変異に関連しています。
1. CMT2A2A（609260）:
– MFN2遺伝子のヘテロ接合性変異によって引き起こされます。MFN2は、ミトコンドリアの融合に関与する重要なタンパク質で、神経細胞内のエネルギー供給に関わっています。この変異によって、ミトコンドリアの機能が低下し、末梢神経に障害を与える結果となります。
2. CMT2A2B（617087）:
– MFN2遺伝子のホモ接合性または複合ヘテロ接合性変異によって引き起こされます。CMT2A2Aよりも重篤な表現型を示すことがあり、進行性の筋力低下や感覚障害が見られます。
● まとめ
CMT2A1は、KIF1B遺伝子のヘテロ接合性変異に起因し、1p36.2にマッピングされています。同じ領域に関連する他のCMT2Aのサブタイプとして、MFN2遺伝子の変異によるCMT2A2AおよびCMT2A2Bがあります。これらの遺伝子変異は、いずれも末梢神経障害を引き起こし、症状としては筋力低下や感覚障害が主なものとなりますが、遺伝子変異の種類によって症状の重症度や進行速度が異なります。
▼シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は、遺伝性運動感覚ニューロパチーとして知られる多様な神経疾患群に属し、臨床的および遺伝的に異なるサブタイプがあります。これらの疾患は、末梢神経の異常により筋力低下や感覚障害を引き起こします。CMTは、電気生理学的基準に基づいて、主に2つのタイプに分類されます。
● シャルコー・マリー・トゥース病のタイプ
1. CMT1（脱髄型）:
– 特徴: CMT1は、脱髄が特徴であり、神経を保護するミエリン鞘が異常をきたします。この結果、運動神経伝導速度（NCV）が遅くなり、38 m/s未満になります。
– 関連遺伝子: 例えば、CMT1A（118220）およびCMT1B（118200）は、それぞれPMP22およびMPZ遺伝子の異常によって引き起こされます。
2. CMT2（軸索型）:
– 特徴: CMT2は、神経細胞の軸索に異常があり、NCVは正常またはわずかに低下します。このタイプでは、軸索の神経伝導効率が低下することにより、筋肉の萎縮や感覚障害が進行します。
– 関連遺伝子: KIF1B遺伝子やMFN2遺伝子などが関与し、CMT2A1やCMT2A2などのサブタイプが含まれます。
3. 遠位遺伝性運動ニューロパチー（dHMN）:
– 特徴: 脊髄CMTとも呼ばれ、脊髄前角細胞の変性が特徴です。運動および感覚のNCVは正常ですが、運動神経の機能低下が進行し、筋力低下が見られます。感覚障害は少ないか、存在しない場合もあります。
● 遺伝形式による分類
– 常染色体優性型: CMTの多くは常染色体優性で遺伝します。脱髄型では、CMT1AおよびCMT1Bが代表的なサブタイプです。
– 常染色体劣性型: この型は、CMT4A（214400）などで見られ、両親から変異を受け継ぐことで発症します。
– X連鎖型: CMTX1（302800）は、X染色体上の遺伝子変異によって引き起こされ、男性により重症の症状が出やすいです。
● CMTの症状と進行
CMTの主な症状は、筋力低下、筋肉萎縮、感覚障害です。症状は通常、下肢から始まり、進行すると上肢にも広がります。歩行困難やつまずきやすくなるほか、手の細かい動作（書く、物をつかむ）も難しくなる場合があります。
● まとめ
シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は、臨床的および遺伝的に多様な神経疾患で、CMT1（脱髄型）、CMT2（軸索型）、および脊髄CMT（dHMN）に分類されます。各タイプの進行速度や重症度は異なり、遺伝形式も常染色体優性、常染色体劣性、X連鎖型に分かれています。
▼シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は、末梢神経に損傷を与える遺伝性感覚性および運動性ニューロパシーの一群を指します。末梢神経は、脳や脊髄（中枢神経系）と筋肉や感覚器官をつなぎ、身体の運動や感覚を伝達します。CMTの主な特徴は、末梢神経の機能不全により、筋肉の萎縮（筋力低下や筋肉量の減少）、および感覚の変化や喪失が進行することです。主に足、脚、手などの遠位部分で症状が現れます。
● シャルコー・マリー・トゥース病の発症
CMTは通常、思春期や若年成人期に発症しますが、小児期から老年期まで、どの年齢でも発症する可能性があります。同じ家族内でも症状の重症度や発症年齢に違いが見られることがあります。症状が軽度の人は、自分がCMTであることに気づかないこともありますが、中程度の身体障害がある患者が多く、重度の筋力低下や神経損傷を伴う場合もあります。ごくまれに、CMTは生命を脅かすことがありますが、ほとんどの患者で寿命に影響を与えることはありません。
● CMTの症状
初期の症状は、主に足の筋肉の萎縮として現れます。患者は、以下のような足の異常を示すことがあります：
– 高アーチ足（pes cavus）
– 扁平足（pes planus）
– ハンマートゥ（巻き爪）
これらの異常により、歩行障害やつまずきのリスクが増加し、病気が進行すると下腿や手の筋力低下、触覚や温度感覚の低下が現れます。手に症状が進むと、ボタンを留める、文字を書く、ドアノブを回すなどの動作が困難になることもあります。痛みや焼けるような感覚を伴うこともあります。まれに、視力の低下や進行性の難聴が見られることもあります。
● シャルコー・マリー・トゥース病の種類
CMTは、神経細胞への影響や遺伝パターンによって分類されます。主なタイプには以下のものがあります：
1. CMT1（タイプ1）: ミエリンという神経を保護する脂肪物質の異常が特徴です。神経インパルスの伝達が遅くなり、神経線維の健康が損なわれます。
2. CMT2（タイプ2）: 軸索に異常があり、神経インパルスの強度が低下します。CMT2の患者は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）を発症することがあります。
3. CMT中間型: ミエリンと軸索の両方に影響があるとされ、神経インパルスが減少し、伝達速度も遅くなります。
4. CMT4（タイプ4）: 常染色体劣性遺伝で遺伝し、ミエリンまたは軸索に異常が生じます。
5. CMTX: X染色体上の遺伝子変異によって引き起こされ、男性に重症の症状が出やすいです。
● その他の歴史的な名称
CMTの特定のタイプには、次のような歴史的名称が使われることもあります：
– ルーシー・レビー症候群: CMT11の一形態で、リズミカルな震えを伴います。
– デジェリン・ソッタス症候群: 幼児期に発症する重症型のCMTを指し、CMT3とも呼ばれます。
– ローゼンバーグ・チュトリアン症候群（CMTX5）: CMTXの一形態です。
● まとめ
シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は、末梢神経に損傷を与える遺伝性疾患であり、筋肉の萎縮や感覚の喪失を引き起こします。症状の進行や重症度は個人によって異なり、遺伝子変異に基づくさまざまなタイプがあります。
遺伝的不均一性
CMT2の遺伝的多様性
以下は、CMT2の各サブタイプと関連する遺伝子または遺伝子座です。
| CMT Type | OMIM Number | Gene/Mutation Information |
|---|---|---|
| CMT2B | 600882 | 軸索型CMTで、進行性の感覚障害を伴います。 |
| CMT2B1 | 605588 | 遺伝形式や発症パターンが異なります。 |
| CMT2B2 | 605589 | 遺伝形式や発症パターンが異なります。 |
| CMT2C | 606071 | 声帯麻痺を伴う感覚運動ニューロパチー。 |
| CMT2D | 601472 | GARS遺伝子変異により引き起こされ、手の筋力低下が特徴です。 |
| CMT2E | 607684 | NEFL遺伝子の変異に関連。 |
| CMT2F | 606595 | HSPB1遺伝子の変異によるもの。 |
| CMT2H | 607731 | LMNA遺伝子の変異に関連。 |
| CMT2I | 607677 | MPZ遺伝子の変異による軸索型CMT。 |
| CMT2J | 607736 | MPZ遺伝子の変異による軸索型CMT。 |
| CMT2K | 607831 | GDAP1遺伝子の変異によるもの。 |
| CMT2L | 608673 | HSPB8遺伝子に関連し、進行性の筋力低下を伴います。 |
| CMT2M | 606482 | DNM2遺伝子の変異によるもの。 |
| CMT2N | 613287 | AARS1遺伝子の変異が原因。 |
| CMT2O | 614228 | DYNC1H1遺伝子の変異に関連。 |
| CMT2P | 614436 | 以前CMT2Gと指定されていた型で、LRSAM1遺伝子の変異が原因。 |
| CMT2Q | 615025 | DHTKD1遺伝子に関連。 |
| CMT2R | 615490 | TRIM2遺伝子の変異が原因。 |
| CMT2S | 616155 | IGFN1遺伝子変異による。 |
| CMT2T | 617017 | MARS遺伝子の変異が原因。 |
| CMT2U | 616280 | MORC2遺伝子に関連。 |
| CMT2V | 616491 | HPDL遺伝子の変異によるもの。 |
| CMT2W | 616625 | SORD遺伝子に関連。 |
| CMT2X | 616668 | ATP7A遺伝子に関連し、男性に多く見られます。 |
| CMT2Y | 616687 | VCP遺伝子の変異に関連。 |
| CMT2Z | 616688 | MFN2遺伝子の変異による。 |
| CMT2CC | 616924 | SACS遺伝子に関連。 |
| CMT2DD | 618036 | ATL1遺伝子の変異による。 |
| CMT2EE | 618400 | TUBB3遺伝子に関連。 |
| CMT2FF | 619519 | ATP13A2遺伝子変異に関連。 |
| CMT2GG | 606483 | DCTN1遺伝子の変異による。 |
| CMT2HH | 619574 | LITAF遺伝子に関連。 |
| CMT2II | 620068 | DNAJB2遺伝子の変異が原因。 |
CMT2GとCMT2Pの関連性
かつてはCMT2Gと指定されていたCMTの一形態は、現在ではCMT2P（614436）と同じ疾患であることが判明しています。これにより、分類の一部が見直されています。
臨床的特徴
– 両足に凹足（pes cavus）やハンマートゥ、軽度の内反が見られた。
– 前脛骨筋、腓骨筋、後脛骨筋に中等度の筋力低下および筋萎縮が見られた。
– 上肢反射は正常だったが、膝蓋反射の減弱および足関節反射の消失が確認された。
– 感覚は正常だったものの、腓腹神経で感覚動作電位が誘発されず、生検では脱髄を伴わない大型有髄線維数の減少が認められた。
– 正中神経の運動伝導速度は正常だった。
Xuら（2018年）は、CMT2A1患者の2つの無関係な家族を報告しています。以下はそれぞれの家族の詳細です：
1. 最初の家族:
– 発端者は55歳の男性で、進行性の対称性、長さ依存性の感覚運動軸索多発ニューロパチーを患っていました。また、ベル麻痺として現れる間欠性の脳神経障害や難聴も併発していました。
2. 2番目の家族:
– 発端者は40歳の男性で、知的発達障害と双極性障害を併発していました。神経伝導検査では、軸索感覚運動多発神経障害と一致する結果が得られました。
– 同様の症状を持つ兄弟が確認されており、彼らの母親はCMTと軽度認知機能障害を患っていました。
このように、CMT2A1は、感覚運動ニューロパチーと精神・認知機能の障害が併存することがあることが、これらの報告から示唆されています。
マッピング
Hentatiら（1992年）は、2つのCMT2家系に関する研究で、CMT2遺伝子座をそれぞれ1番染色体および17番染色体に位置するCMT1AおよびCMT1Bの領域から除外しました。この発見は、シャルコー・マリー・トゥース病の肥厚性脱髄型（CMT1）とニューロノーマル型（CMT2）の間に、根本的な遺伝的な違いが存在することを示す証拠となりました。
また、Ben Othmane氏ら（1993年）は、6つの大規模な常染色体優性CMT2家系に対する連鎖解析を実施し、1番染色体の短腕遠位領域における一連のマイクロサテライトマーカーとの連鎖を示しました。この解析により、CMT2の原因遺伝子がこの領域に存在することが強く示唆されました。さらに、混合分析と2点間のロッズスコアを使用することで、遺伝的異質性が確認され、すべての家系で同じ遺伝子変異が関与しているわけではないことが証明されました。
この「関連」家族を調査した多地点分析により、CMT2遺伝子の最も有力な位置は、1p36-p35領域に位置するD1S244とD1S228の間にあることが示されました。この結果は、CMT2の遺伝子マッピングにおける重要な発見とされています。
遺伝
頻度
原因
診断
治療・臨床管理
病因
細胞遺伝学
分子遺伝学
また、Xuら（2018年）は、CMT2A1の2つの無関係な家族において、KIF1B遺伝子のヘテロ接合性ミスセンス変異（Y1087C; 605995.0006）を発見しました。エクソームシーケンスによって見つかったこの変異は、一方の家族では疾患と関連があるものの、他方の家族では疾患と分離していることが確認されました。
さらに、マウス細胞を使用したin vitro機能発現研究では、この変異がIgf1r（147370）との結合能力を低下させ、Igf1rを軸索に輸送するKif1bの能力を損なうことが示されました。この変異は、Kif1bノックアウトマウスの初代海馬神経細胞で見られる軸索伸長障害を補完できなかったため、病的影響を持つと考えられています。
関連性に関する補足情報
常染色体優性軸索シャルコー・マリー・トゥース病とDGAT2遺伝子の変異との関連性
常染色体優性軸索シャルコー・マリー・トゥース病とDGAT2遺伝子の変異との関連性については、以下を参照してください。
DGAT2遺伝子におけるTYR223HIS（Y223H）のバリアントは、現在のところ意義不明のバリアントとして分類されています。この変異は、常染色体優性軸索シャルコー・マリー・トゥース病（CMT2A1, 118210）への寄与が確認されていないため、病的意義は不明とされています。
Hongら（2016年）は、韓国人の父子において、DGAT2遺伝子のヘテロ接合性c.667T-C転位（NM_032564.4）を同定しました。これにより、保存性の高いN-アセチルトランスフェラーゼスーパーファミリードメイン内で、チロシン（Tyr223）がヒスチジン（His）に置換されることが確認されました。このバリアントは、dbSNP（ビルド142）および1000ゲノムプロジェクトデータベースと照合され、その家族の疾患と分離していることが確認されました。
● 機能研究の結果
– マウス神経細胞にバリアントを導入した結果、バリアントタンパク質は正常に発現していましたが、細胞増殖が著しく阻害されていました。
– チューブリンのアセチル化やニューロフィラメントのリン酸化には変化がありませんでしたが、小胞体（ER）ストレスのマーカーは野生型と比較して減少していました。
– Hongら（2016年）は、このバリアントが酵素活性の喪失を引き起こし、末梢神経系のニューロンに悪影響を及ぼす可能性があると結論づけました。
● 患者の臨床症状
– 患者は10代で発症し、主に下肢に影響を与えるゆっくり進行する末梢神経障害を呈しました。
– 遠位部の感覚障害、筋力低下、および筋萎縮により歩行困難が生じました。
– 血清トリグリセリドは低下し、血清クレアチンキナーゼは軽度に上昇していました。
– 筋電図検査では神経原性パターンが認められ、電気生理学的検査では、神経伝導速度は正常でしたが、感覚神経活動電位の振幅の減少および複合筋活動電位の減少が見られました。これらの所見は、軸索障害と一致しています。
● 神経生検の所見
– 腓腹神経生検では、以下の所見が確認されました：
– 太い有髄線維の損失
– 神経線維束の縮小
– 細い有髄線維
– 一部の再生軸索塊
このバリアントの病的な影響はまだ完全に解明されていないため、さらなる研究が必要ですが、現時点では意義不明とされています。
常染色体劣性早期発症末梢神経障害および軸索シャルコー・マリー・トゥース病に似た症状との関連性
常染色体劣性早期発症末梢神経障害および軸索シャルコー・マリー・トゥース病に似た症状との関連性については、以下を参照してください。
HADHB遺伝子におけるIVS4AS G-C, -1のバリアントは、現時点で意義不明のバリアントとして分類されています。この変異は、軸索シャルコー・マリー・トゥース病（CMT2A1, 118210）に似た早期発症の末梢神経障害に関連しているかどうかは確認されていません。
Hongら（2013年）は、無関係な韓国人の両親から生まれた2人の同胞に早期発症の軸索感覚運動ニューロパチーが見られたため、これに関連するHADHB遺伝子における複合ヘテロ接合性バリアントを特定しました。その結果、次の変異が見つかりました：
– エクソン5の欠失
– c.686G-T転換（R229L; 143450.0011）：チオラーゼNドメインの高度に保存されたアルギニン残基がロイシンに置換。
これらのバリアントはエクソームシーケンスにより発見され、dbSNP（ビルド135）および1000ゲノムプロジェクトデータベースと照合されましたが、患者の家族での疾患との関連は分離されていませんでした。
●患者の症状と診断：
– 患者は5歳頃に遠位筋の筋力低下、歩行困難、および足下垂症を発症しました。
– 障害は進行性で、10代になると歩行器が必要となり、30代半ばには上下肢の遠位筋の筋力低下と萎縮、遠位感覚障害、深部腱反射の消失が認められました。
– 電気生理学的検査では、運動神経伝導速度がわずかに低下し、感覚神経活動電位はほとんど欠如していました。
●腓腹神経生検では、以下の特徴が確認されました：
– 大型有髄線維の欠損
– 再生軸索塊や疑似タマネギ状球の形成
– 軸索の腫脹および軸索原形質の空胞化
– 異常ミトコンドリア
これらの特徴は、軸索の長さに依存する軸索神経障害と一致しており、典型的なシャルコー・マリー・トゥース病に類似しています。しかし、患者には、ミトコンドリア三酵素タンパク質欠損症に関連する筋疾患や横紋筋融解症、心筋症、肝機能障害などの追加の所見はありませんでした。
このバリアントは意義不明とされていますが、さらなる機能研究が実施されることで、病的関連性が明らかになる可能性があります。
疾患の別名
CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE, NEURONAL, TYPE 2A1
CHARCOT-MARIE-TOOTH NEUROPATHY, TYPE 2A1
HEREDITARY MOTOR AND SENSORY NEUROPATHY IIA1
HMSN IIA1
HMSN2A1
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
