疾患概要
I型シトルリン血症（古典的シトルリン血症）:
通常、生後数日で明らかになります。
罹患児は出生時には正常に見えますが、アンモニアが蓄積するにつれて、次の症状が現れることがあります。
進行性のエネルギー不足（嗜眠）
哺乳不良
嘔吐
痙攣
意識消失
一部の患者は重篤な肝障害を発症します。
I型シトルリン血症は生命を脅かすことがありますが、軽症型も存在し、小児期や成人期に発症することがあります。
II型シトルリン血症:
主に神経系に影響を及ぼし、異常な行動や神経症状を引き起こします。
徴候や症状は通常、成人期に発現し、特定のトリガー（薬剤、感染症、手術、アルコール摂取など）が引き金となることがあります。
成人型II型シトルリン血症の患者では、これらの徴候や症状が生命を脅かすことがあります。
成人発症型Ⅱ型シトルリン血症は、新生児期にシトリン欠乏症（NICCD）としても知られる肝障害を患った人に発症することがあります。NICCDは胆汁の流れを妨げ、特定の栄養素の処理に影響を与えます。多くの場合、NICCDの徴候や症状は1年以内に消失しますが、一部の患児は成長遅滞や他の症状を経験することがあります。数年から数十年後、NICCDやFTDTDCD（シトリン欠乏症による発育不全と脂質異常症）を発症した人の中には、成人発症のII型シトルリン血症の特徴を持つようになることがあります。
シトルリン血症は遺伝子変異によって引き起こされるため、早期の診断と治療が重要です。治療には特別な食事療法や薬物療法が含まれ、適切な管理によって症状の進行を遅らせることができます。
I型シトルリン血症は、原因となるASS1遺伝子において少なくとも118個の異なる変異が同定されている重篤な疾患です。この疾患は通常、生後数日で発症し、重篤な健康障害を引き起こすことがあります。以下はI型シトルリン血症に関連する主要な情報です。
症状と臨床的特徴: I型シトルリン血症は、生後数日以内に症状が現れることが一般的です。症状には哺乳不良、嘔吐、痙攣、意識障害などが含まれます。これらの症状は、アンモニアと他の尿素サイクルの代謝産物（シトルリンなど）が血液中に蓄積することによって引き起こされます。
ASS1遺伝子の変異: I型シトルリン血症に関与するほとんどの変異は、アルギニノコハク酸合成酵素1（ASS1）のアミノ酸構造を変化させるものです。これらの遺伝的変化は、おそらく酵素の構造を変化させ、シトルリンやアスパラギン酸などの分子との結合能力を損ないます。また、一部の変異は、異常に短いバージョンの酵素を産生し、尿素サイクルにおける役割を適切に果たせないことがあります。
アンモニアの蓄積: I型シトルリン血症では、アルギニノコハク酸合成酵素1の欠損により、尿素サイクルの第三段階が阻害されます。これにより、肝臓が過剰な窒素を尿素に変換できず、窒素（アンモニアの形で）と尿素サイクルの他の代謝産物（シトルリンなど）が血流中に蓄積します。アンモニアは特に神経系に有毒であり、脳に影響を及ぼすことがあります。
早期診断と治療: I型シトルリン血症は早期に診断され、治療が開始されなければなりません。治療には尿素サイクルの代謝産物の排泄を促進するための特殊な食事、窒素を排泄する薬物、および必要に応じて他の治療法が含まれます。早期治療は症状の進行を防ぎ、生命を脅かす合併症を予防するのに重要です。
I型シトルリン血症は非常に重篤な疾患であり、早期診断と適切な管理が生存と健康の維持に不可欠です。
●neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency；NICCD（新生児期のシトリン欠乏症）:
1歳未満の小児に見られる。
症状には肝内胆汁うっ滞、肝腫大、脂肪肝、肝機能障害、低蛋白血症、凝固因子低下、低血糖症、溶血性貧血が含まれる。
通常は重篤ではなく、治療により1歳までに症状が消失するが、肝移植が必要な場合もある。
●failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency；FTDCD :
1歳を過ぎると症状が現れる。
症状には成長制限、低血糖、膵炎、食欲不振、疲労、食物嗜好の変化が含まれる。
臨床検査では脂質異常、乳酸-ピルビン酸比の上昇、尿中酸化ストレスマーカーの高値などが見られる。
数十年後、CTLN2を発症する可能性もある。
●CTLN2（成人発症の高アンモニア血症）:
20～50歳で発症する急性疾患。
精神神経症状（せん妄、攻撃性、過敏性、多動性、妄想など）やけいれん発作が特徴。
トリガー（アルコール、糖分、薬物、手術など）によって誘発されることが多い。
NICCDまたはFTDCDの既往歴がある場合とない場合がある。
臨床的特徴
シトルリン血症についての初期の研究：
McMurrayら（1962）およびVisakorpi（1962）は、血清、髄液、尿中に非常に高濃度のシトルリンを発見しました。
TedescoとMellman（1967）は、シトルリン血症に関連する酵素であるアルギニノコハク酸合成酵素のミカエリス定数が変化することを報告しました。
シトルリン血症の症状と重症度：
シトルリン血症の症状は症例によって異なり、一般的には新生児期から症状が現れることが多い。
一部の症例では新生児期に死亡することがあり、症状が重篤であることが指摘されています。
晩発性シトルリン血症：
日本では晩発性のシトルリン血症の症例が報告されており、成人発症型シトルリン血症（CTLN2）とも呼ばれています。
一部の患者は幼少期に症状が現れず、成人期に症状が発現することがあります。症状には精神的な問題や身体的な遅延も含まれます。
遺伝的要因：
シトルリン血症は遺伝的な要因によって引き起こされ、常染色体劣性遺伝の疾患です。両親がキャリアである場合、子供が疾患を発症するリスクが存在します。
現在の研究：
尿素サイクル障害の研究が進行中であり、尿素サイクル欠損症（UCD）に関する縦断的な研究も行われています。この中で、ASS欠損症の死亡率が7％であることが報告されています。
これらの情報はシトルリン血症に関する初期の研究から最近の研究まで、この疾患に関する理解を示しています。症状の重篤さや晩発性の特徴も述べられており、遺伝的要因が疾患の発症に影響を与えることが示唆されています。
生化学的特徴
I型シトルリン血症では、ASS（アルギニノコハク酸合成酵素1）の動態異常が肝臓、腎臓、培養線維芽細胞で認められます。
肝臓に残存するASSは正常な速度論的特性を持つことが報告されています。
II型シトルリン血症の生化学的特徴：
II型シトルリン血症では、肝臓でASSが低い活性を示すが、腎臓や培養皮膚線維芽細胞では低い活性は認められません。
II型シトルリン血症では、ASSの減少は、酵素の分解の増加、肝臓での翻訳の減少、または阻害によるものと考えられています。
III型シトルリン血症の特徴：
III型に分類される別のタイプのシトルリン血症が存在し、このタイプではASSの酵素活性が検出されず、ASS mRNAの翻訳活性もないことが特徴です。
シトルリン血症とOTC欠乏症の比較：
Wilsonら（2001）の研究では、シトルリン血症患者とOTC欠乏症患者の血漿アンモニアとグルタミン濃度を比較しました。
シトルリン血症患者は、OTC欠乏症患者と比較して、ある血漿グルタミン濃度に対して血漿アンモニア濃度が高くなる傾向がありました。
両者の間には単純な直線関係は見られなかったと報告されています。
これらの生化学的特徴に関する情報は、シトルリン血症の異なるタイプにおけるASSの動態異常や特性を示しています。特
に、II型シトルリン血症ではASSの低い活性が肝臓に関連しており、III型シトルリン血症ではASSの酵素活性が認められないことが特徴的です。また、OTC欠乏症との比較も行われ、異なる生化学的プロファイルが示されています。
マッピング
Cathelineauら（1981）の研究では、10のシトルリン血症細胞株を対象に相補性を観察しなかったと報告されています。この結果は、シトルリン血症の遺伝的要因についての理解に貢献しましたが、相補性が観察されなかったことは、疾患の複雑性を示唆しています。
Northrupら(1989)は、ASS遺伝子内に3つのRFLP（Restriction Fragment Length Polymorphism）を同定し、ASS遺伝子がABO血液型遺伝子座から約0.04cMに位置し、ABOとABLの間に存在する可能性を示唆しました。これにより、ASS遺伝子の位置情報がより詳細に特定され、遺伝子の近接関係が明らかにされました。
Jacksonら(1990)の研究では、マウスにおける相当する遺伝子をマウス2番染色体の近位部分に割り当てました。この研究により、異なる種（ヒト、ハムスター、マウス）におけるASS遺伝子の位置情報が総合的に理解され、遺伝子の位置と機能に関する洞察が提供されました。
遺伝
このような劣性遺伝の場合、両親が同じ遺伝子変異を持っているわけではなく、異なる変異を持っています。しかし、子供が両親から劣性の変異遺伝子を受け継ぐ場合、両親からの変異遺伝子が対合し、病気を引き起こす可能性があります。具体的には、子供が両親から変異遺伝子を2つ受け継ぐと、その子供はシトルリン血症の症状を発現するリスクが高くなります。
したがって、シトルリン血症は家族内で再現する可能性があり、両親がキャリアである場合、子供が疾患を発症するリスクが存在します。遺伝子検査や家族歴の確認が疾患の早期診断と管理に役立つことがあります。
頻度
一方、II型シトルリン血症は主に日本人にみられ、推定10万人から23万人に1人の割合で発症するとされています。この型は、神経系に影響を及ぼし、成人期に症状が現れることが特徴です。日本人の中での発症率が高いため、特に日本で疾患の研究と診断が行われています。
しかし、II型シトルリン血症は日本だけでなく、東アジア、中東、米国、英国など他の地域でも報告されており、人種や地域に関係なく発症する可能性があることを示唆しています。この疾患は遺伝的な要因によって引き起こされるため、全世界で注意が必要です。診断と治療の普及が重要であり、国際的な協力が行われています。
原因
以下は、ASS1遺伝子とSLC25A13遺伝子の変異による影響についての詳細です。
ASS1遺伝子の変異:
ASS1遺伝子に変異がある場合、尿素サイクルの一部であるアルギニノコハク酸合成酵素1の活性が低下します。
この低下した酵素活性により、尿素サイクルが正常に機能せず、体内の窒素が効果的に処理されません。
結果として、アンモニア（窒素の一形態）や尿素サイクルの他の副産物が血流に蓄積し、神経系に毒性を持つアンモニアが神経症状を引き起こす原因となります。
これがI型シトルリン血症の特徴であり、症状には嗜眠、痙攣、運動失調などが含まれます。
SLC25A13遺伝子の変異:
SLC25A13遺伝子に変異がある場合、シトリンと呼ばれるタンパク質の生成が影響を受けます。
シトリンは細胞内で重要な役割を果たし、尿素サイクルにおける分子の輸送などに関与します。
変異により機能的なシトリンが生成されず、尿素サイクルの正常な機能が妨げられ、アンモニアや有害物質の蓄積が起こります。
これが成人発症のII型シトルリン血症、NICCD（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency）、FTTDCD(Failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency)の原因となり、症状には神経系の影響や特異的な食嗜好が含まれます。
シトルリン血症は尿素サイクル障害として知られ、窒素代謝に関連する遺伝的な疾患の一部です。遺伝子変異によって尿素サイクルの正常な機能が阻害され、アンモニアやその他の窒素化合物が体内に蓄積し、重篤な健康問題を引き起こす原因となります。早期の診断と治療が重要で、患者の管理には専門的な医療が必要です。
診断
7人の患者はASS1遺伝子のヘテロ接合体保因者でした。
これらの患者は軽度のシトルリン上昇を示しましたが、100マイクロモル未満の範囲であり、正常値の上限を超えていました。
1人の患者はASL（アルギニノコハク酸リアーゼ）遺伝子の二遺伝子変異を持ち、軽度のアルギニノコハク酸尿症を有していました（207900）。
1例はSLC7A7遺伝子にホモ接合体変異を持ち、リシン尿蛋白不耐症の臨床的および生化学的特徴を有していました（222700）。
もう1例はDLD（ジヒドロリポアミド脱水素酵素）遺伝子にホモ接合体変異を持ち、ジヒドロリポアミド欠乏症の臨床的および生化学的特徴を有していました（246900）。
これらの症例をもとに、Siriら（2022）は、新生児スクリーニングで軽度のシトルリン上昇を示した乳児の評価アルゴリズムを提案しました。このアルゴリズムは、異なる遺伝子変異や疾患に基づいて新生児の診断と治療に役立つ情報を提供するものと考えられます。
治療・臨床管理
Walterら（1992）の報告では、新生児期にASS欠損症から重度の高アンモニア血症を起こした患者が、18ヵ月齢では発達が正常であるケースが示されています。これは、早期の診断と適切な治療が高アンモニア血症の予後を改善できる可能性があることを示唆しています。高アンモニア血症の新生児の転帰は、以前考えられていたほど悪くないことがあるため、早期の治療と管理が重要です。
Potterら（2004）の報告では、シトルリン血症の女性が2回の妊娠に成功したケースが示されています。彼女は新生児スクリーニングで同定され、生涯無症状であったが、遺伝的解析により複合ヘテロ接合体であることが判明しました。このケースは、シトルリン血症の女性が妊娠し、正常な妊娠経過をたどることができる可能性を示唆しています。ただし、代謝危機を回避するために適切な管理と監視が必要です。
総合すると、シトルリン血症の管理においては、薬物の使用に関する注意、早期診断と治療、そして妊娠時の特別な配慮が必要です。遺伝カウンセリングや代謝専門家との協力が患者のケアに重要です。
分子遺伝学
Kobayashiら（1990）の研究では、新生児型のシトルリン血症患者において10種類の変異を発見し、そのうち7つがシングルミスセンス変異であることが報告されました。これらの変異にはエクソンの欠失やイントロン内の置換が含まれ、スプライシング異常を引き起こすものもありました。
また、Liら（2001）の研究では、RNA陰性表現型のシトルリン血症患者において、エクソン12におけるナンセンス変異が分子基盤として特定されました。この変異は、mRNAの減少を引き起こす可能性が高いとされました。
さらに、Haberleら(2002)の研究により、古典型と軽症型のシトルリン血症患者のASS遺伝子の変異が報告され、軽症患者の対立遺伝子上に特定の変異が検出されました。これらの研究により、シトルリン血症の分子的基盤がより詳細に解明され、遺伝子の変異が疾患の発症と重症度に影響を与えることが示唆されました。
Engelら(2009)の研究では、シトルリン血症患者におけるASS1遺伝子の変異について詳細に概説され、世界中のASS1変異の地理的分布も提供されました。遺伝子変異の多様性とその分布についての情報は、疾患の診断や治療の進化に寄与しています。
集団遺伝学
動物モデル
また、Dennisら(1989)は、アルギニノコハク酸合成酵素のウシcDNAをクローニングし、その塩基配列を決定しました。さらに、ウシとヒトのアルギニノコハク酸合成酵素の塩基配列を比較すると、96％の同一性があることが明らかになりました。この高い類似性は、ウシをシトルリン血症の研究に適した動物モデルとして利用する可能性を示唆しています。
また、Dennisら（1989）はウシシトルリン血症のヘテロ接合体を検出するためのツールとして、アミノ酸の変異を利用する方法を開発しました。特に、アルギニン-86（CGA）をナンセンスコドン（TGA）に変換するC-to-T転移を発見しました。さらに、AvaII部位の欠損を利用して、ウシシトルリン血症のヘテロ接合体を迅速かつ経済的に検出する手法が提案されました。
これらの研究によって、ウシをシトルリン血症の研究における有用な動物モデルとして活用し、疾患の理解や治療法の開発に寄与する道が開かれました。
疾患の別名
Citrullinuria
CITRULLINEMIA, TYPE I; CTLN1
CITRULLINURIA
ARGININOSUCCINATE SYNTHETASE DEFICIENCY
ASS DEFICIENCY
シトルリン尿症
I型シトルリン血症; CTLN1
アルギニノコハク酸合成酵素欠損症
ASS欠損症
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
