疾患概要
Ciliary dyskinesia, primary, 14 原発性線毛機能不全14 613807 AR 3
原発性線毛機能不全症-14（CILD14）は、染色体3q26に位置するCCDC39遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。この病気は、線毛の構造や機能に影響を与えるため、呼吸器系の問題、耳の感染症、不妊症、そして場合によっては体の左右の臓器の配置が逆になるなどの特徴的な症状を引き起こします。CCDC39遺伝子におけるホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異が原因であることが確認されており、これらの変異は線毛の運動を支える微小管の構造や動きに直接的な影響を及ぼします。
原発性線毛機能不全症-14（CILD14）は、原発性線毛機能不全症（Primary Ciliary Dyskinesia, PCD）の一形態であり、常染色体劣性遺伝の疾患です。この病気は、毛様体内ダイニンアームの欠損と軸索の無秩序化によって特徴づけられ、これにより患者は呼吸器感染症の再発を経験します。毛様体は、人間の呼吸器系を含む体の多くの部位に存在する微細な突起で、粘液や異物を体外へ運ぶ役割を果たします。ダイニンアームの欠損や軸索の無秩序化は、これらの毛様体の動きを妨げ、効果的なクリアランス機能の喪失につながります。
原発性線毛機能不全症の一般的な表現型には、慢性的な鼻づまり、鼻漏、中耳炎、肺炎、慢性的な咳などが含まれます。また、この病気は遺伝的不均一性が高く、CILD14のような特定のサブタイプが同じ基本的な症状を示しながらも、異なる遺伝子の変異によって引き起こされることがあります。
CILD1として参照されるのは、原発性線毛機能不全症の別のサブタイプで、それぞれが異なる遺伝子の変異に関連しています。原発性線毛機能不全症の全体的な理解、特にその遺伝的不均一性についての理解は、適切な診断、管理、および治療戦略の開発に不可欠です。各サブタイプの特定は、特定の治療法や予後の評価に役立つ可能性があります。遺伝的検査を通じて特定の遺伝子変異を特定することで、特定の患者やその家族に最適なサポートと情報を提供することが可能になります。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
電子顕微鏡による線毛の観察では、内側ダイニンアームの欠如、中心対の変位や欠失、周辺二重鎖の誤った局在を含む軸索の無秩序化が確認されました。これらの所見は、線毛の運動メカニズムに重要な異常が存在することを示しています。透過型電子顕微鏡では、内側ダイニンアーム、ネキシンリンク、放射状スポークの欠損が確認され、しかし外側ダイニンアームは正常であったことが示されました。これらの観察は、線毛の構造的および機能的な異常がCILD14の臨床的特徴にどのように寄与しているかを理解する上で重要な情報を提供しています。
Antonyらの2013年の研究では、CCDC39またはCCDC40遺伝子の2アレル性変異を持つ37家族が報告されました。これらの患者は反復性呼吸器感染症、肺炎、鼻副鼻腔炎、中耳炎、年齢依存性気管支拡張症などの典型的なPCD表現型を示しました。ほとんどの患者は新生児期に呼吸困難を経験しており、約半数に逆位がみられ、一部には不妊症も報告されています。線毛の構造異常に関する詳細な分析は、これらの症状の背景にある分子機構の理解を深めるのに役立ちます。
Chenらによる2021年の研究では、CILD14を持つ中国人の発端者とその妹のケースが報告されました。これらの患者は慢性気管支炎、咳嗽、反復性呼吸器感染症、逆位を有しており、兄は不妊症であることが確認されました。精液分析と透過型電子顕微鏡検査により、精子鞭毛の形態学的異常と軸索の構造異常が明らかにされました。これらの所見は、CILD14が精子鞭毛の形成と機能にどのように影響を及ぼしているかを示しています。卵細胞質内精子注入（ICSI）による成功は、このような症例における生殖補助技術の有効性を示しています。
これらの研究は、CILD14および類似の原発性線毛機能不全症の臨床的および分子生物学的特徴を理解する上で貴重な情報を提供しており、将来的な治療法の開発に向けた基盤となっています。
分子遺伝学
Merveilleらによる2011年の研究では、原発性線毛機能不全を有する血縁関係のない50家族中19家族において、CCDC39遺伝子に14の異なる機能喪失変異が同定されました。これらの変異はホモ接合体または複合ヘテロ接合体の状態であり、常染色体劣性遺伝に一致しています。罹患者の呼吸細胞ではCCDC39の免疫染色が消失していました。CCDC39の変異は、軸索の無秩序化を伴わない原発性線毛機能不全症患者24人や散発性の線毛機能不全症例216人では見られませんでした。
Antonyらによる2013年の研究では、CCDC39およびCCDC40遺伝子の変異が原発性線毛機能不全と「放射状スポーク欠損」を有する54の非血縁家系の37に同定されました。これらの変異は、ナンセンスを介するmRNAとタンパク質の完全な機能喪失に関連する早期のタンパク質切断をもたらすと予測されました。いずれの遺伝子にも特定の領域への変異のクラスタリングはみられず、どの時点でのタンパク質の終結も同じ致命的な機能障害を引き起こすことが示唆されました。
Tangらによる2017年の研究では、精子形成不全による不妊症のある漢民族男性30人のうち1人でCCDC39遺伝子のインフレーム欠失のホモ接合性が同定されました。原発性線毛機能不全に関連する他の特徴の有無は報告されませんでした。
Chenらによる2021年の研究では、CILD14の2人の兄弟姉妹にCCDC39遺伝子にホモ接合性のミスセンス変異が同定されました。この変異は両親にヘテロ接合状態で存在し、精子中にCCDC39タンパク質はほとんど検出されず、ウェスタンブロット分析でも確認されました。
これらの研究は、PCDの遺伝的原因を解明し、特定の遺伝子変異が疾患の発生と進行にどのように関与しているかを理解するための重要なステップです。
動物モデル
罹患犬では、鼻および気管の生検、さらには呼吸器上皮細胞の培養において透過型電子顕微鏡を用いた検査が行われ、線毛の構造異常が確認されました。具体的には、ダイニンアームの欠如や偏心などの線毛欠損が観察されました。これらの構造異常は、線毛の運動性に影響を与え、CILDのような疾患の原因となります。
さらに、罹患したオス犬では乏精子症が報告され、精子の構造にも異常が見られました。精子の約33%が中部が狭くなっており、20%では鞭毛が短くなっていました。これは、Ccdc39遺伝子変異が精子形成における線毛の構造と機能にも影響を及ぼすことを示しています。
この研究は、遺伝性疾患を理解するための動物モデルの重要性を強調しています。動物モデルを用いることで、人間では倫理的、技術的な制約がある研究が可能となり、疾患の機序解明や新たな治療法の開発につながる貴重な情報が得られます。Ccdc39遺伝子変異と線毛異常疾患との関連は、線毛の構造、機能、および疾患との関係を理解する上での重要な事例となっています。
疾患の別名
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
