CCDC39

Previous names : coiled-coil domain containing 39
Alias symbols :
DKFZp434A128
CILD14
FAP59
CFAP59

CCDC39（Coiled-Coil Domain Containing 39）は、線毛と鞭毛の構造と機能に重要な役割を果たすタンパク質です。毛様体（線毛や鞭毛）の軸糸に局在し、内側ダイニンアームとダイニン制御複合体の組み立てに必須であることが研究により示されています。これらの構造は、線毛と鞭毛の運動を可能にするために重要であり、その動きは細胞の移動や体内の流体の運搬に不可欠です。

CCDC39の機能不全は、原発性線毛運動不全症（Primary Ciliary Dyskinesia, PCD）などの疾患の原因となります。PCDは、線毛の運動性が障害される遺伝性の疾患で、呼吸器感染症、不妊症、体の左右の臓器の位置が逆になる（シタス・インヴァーサス）などの症状を引き起こします。

CCDC39は、線毛の正常な構造と機能を維持するために必要な、複数のタンパク質と相互作用することが知られています。そのため、CCDC39やその相互作用パートナーの詳細な研究は、線毛関連疾患の理解と治療法の開発に貢献する可能性があります。

Ciliary dyskinesia, primary, 14　原発性線毛機能不全14 　613807 AR　3　

Merveilleらによる2011年の研究では、イヌのCcdc39に類似した配列を基にデータベース検索を行い、ヒトのCCDC39を同定しました。このタンパク質は推定941アミノ酸から構成され、染色体構造維持（SMC）タンパク質のN末端ドメインに類似した構造と、細菌のSMCタンパク質に似たドメインを含んでいます。具体的には、最初のSMCドメインには6つのコイルドコイル領域が、2番目のドメインには4つのコイルドコイル領域が含まれています。

ヒト成人組織におけるCCDC39の発現は、定量的RT-PCRにより評価され、特に鼻ブラッシング試料で発現が優勢であることが明らかにされました。一方、肺と精巣では発現レベルが低いことが示されています。発育中のマウスでは、in situハイブリダイゼーションにより、運動性線毛を持つ特定の細胞（結節細胞、上下の気道、上衣細胞、脈絡叢細胞）でCCDC39の発現が確認されました。また、正常ヒト呼吸器上皮でのウェスタンブロット解析により、CCDC39の分子量が約110kDであることが検出されました。

この研究は、CCDC39が線毛の構造と機能に関与していること、特に呼吸器系や生殖系など特定の組織での重要性を示唆しています。また、CCDC39の構造的特徴や組織特異的な発現パターンは、このタンパク質の生物学的役割や線毛関連疾患との関連を理解する上での重要な手がかりを提供しています。

遺伝子構造に関するMerveilleらによる2011年の研究について述べられていますが、CCDC39遺伝子が20のコーディングエキソンを持つことが明らかにされたとのことです。CCDC39遺伝子は、細胞の運動性や構造に関わる繊毛や鞭毛の機能に重要な役割を果たすと考えられています。コーディングエキソンは、タンパク質をコードする遺伝子の部分であり、これらのエキソンを通じてタンパク質が合成されます。

このような研究は、特定の遺伝子の機能や遺伝病の原因を理解するために重要です。たとえば、CCDC39遺伝子の変異は、一次繊毛運動不全症（Primary Ciliary Dyskinesia, PCD）という病気に関連していることが知られています。PCDは、繊毛の構造や機能の異常により引き起こされる遺伝性の疾患で、呼吸器系の繰り返しの感染症や不妊症などを引き起こす可能性があります。

この研究は、遺伝子の構造を明らかにすることで、それがどのように機能し、どのように疾患と関連しているかを理解する上での一歩となります。遺伝子の構造を解明することは、将来的に遺伝病の診断や治療に役立つ可能性があります。

Hartz（2011）の研究では、CCDC39遺伝子が染色体3q26.33にマッピングされたことが報告されています。このマッピングは、CCDC39の塩基配列（GenBankのアクセッションナンバーAL122120）とヒトゲノム配列（GRCh37）のアラインメントに基づいて行われました。これは、遺伝子の正確な位置を特定し、遺伝子の機能や疾患との関連を理解するのに重要な情報です。

このようなマッピング作業は、ゲノムプロジェクトや遺伝学研究において基本的な手法の一つです。アラインメントによって、特定の遺伝子や配列がゲノムのどの部分に位置するかを特定できるため、遺伝子の発現調節、変異の影響、さらには遺伝性疾患との関連性などを探る際の出発点になります。

CCDC39遺伝子については、特に精子の運動性や一次繊毛症候群（PCD）といった疾患と関連していることが知られています。そのため、この遺伝子の正確なゲノム上の位置を特定することは、これらの疾患の診断や治療に向けた研究において重要な意味を持ちます。

分子遺伝学の研究では、原発性繊毛機能不全症（CILD）と特定の遺伝子変異との関係が明らかにされています。原発性繊毛機能不全症は、線毛の異常により呼吸器感染症や不妊症などの症状を引き起こす遺伝性の疾患です。この文脈で、CCDC39、CCDC40、およびCCDC30遺伝子の変異が重要な役割を果たしています。

Merveilleらによる2011年の研究では、非血縁家系19件におけるCCDC39遺伝子の14の異なる機能喪失変異が同定されました。これらの変異は慢性の上気道および下気道感染症、孤座、逆位、異位、多脾症、乏精子症などの症状と関連がありました。電子顕微鏡検査では、線毛の内側ダイニンアームの欠如や軸索の構造異常が観察されました。

Antonyらの2013年の研究では、非血縁家系54件のうち37件の患者においてCCDC39およびCCDC40遺伝子の変異が発見されました。これらの変異は、呼吸器感染症や肺炎などのPCDの典型的な表現型に関連していました。電子顕微鏡による観察では、線毛の内側ダイニンアームの欠損などが確認されましたが、放射状スポーク構造は保存されていることが示唆されました。

Chenらによる2021年の研究では、中国人の両親から生まれたCILD14を持つ2人のきょうだいにCCDC30遺伝子のホモ接合性ミスセンス変異が同定されました。この変異は、CCDC39タンパク質の発現異常と関連していました。

これらの研究は、原発性繊毛機能不全症の原因となる遺伝子変異の理解を深め、疾患の診断や治療に向けた新たな可能性を開くものです。

このテキストは、原発性繊毛機能不全（Primary Ciliary Dyskinesia, PCD）という遺伝性の疾患の研究に関するものです。PCDは、線毛（体内のさまざまな細胞表面に存在する微細な構造）の運動性または構造的な異常によって特徴づけられ、呼吸器系の繰り返しの感染症、不妊症、そして場合によっては体の左右の臓器の位置が逆になるなどの症状を引き起こします。

Merveilleら（2011）による研究は、オールドイングリッシュシープドッグ（Bobtails）とゼブラフィッシュを用いた動物モデルを通じてPCDの遺伝的基盤を探求したものです。彼らは、Ccdc39遺伝子の特定の変異（arg96-to-ter, R96X）が、犬とゼブラフィッシュの両方でPCD関連の症状に直接関与していることを同定しました。

オールドイングリッシュシープドッグでの発見: Merveilleらは5頭のオールドイングリッシュシープドッグでCcdc39遺伝子のR96X変異のホモ接合性を同定し、これがPCDの原因であると特定しました。さらに、この変異を持つ10頭の産仔と、変異をヘテロ接合体で持つ10例の義務的保因者を同定しました。罹患犬では線毛の構造的異常が確認され、乏精子症と精子の異常が観察されました。

ゼブラフィッシュでの実験: ゼブラフィッシュの胚においてCcdc39をノックダウンすると、心臓の輪状欠損やその他の側性の欠損が用量依存的に発生しました。これは、CCDC39が線毛の機能において重要な役割を果たしていることを示唆しています。

この研究は、PCDの分子生物学的基盤を理解する上で重要な貢献をしています。特定の遺伝子変異が線毛の異常に直接関連していることを動物モデルを通じて示すことで、将来の治療法の開発に向けた基礎を築いています。

ALELIC VARIANTS ( 厳選5例 )：ClinVar はこちら

.0001 原発性線毛機能不全, 14
ccdc39、1-bp欠失、2190a
Merveilleら(2011)は、原発性線毛機能不全14型(CILD14; 613807)の4家系の2人の兄弟を含む5人の患者において、CCDC39遺伝子のエクソン16にホモ接合性の1-bp欠失(2190delA)を同定した。5例中3例にカルタゲナー症候群と一致する側坐障害（laterality defects）がみられた。患者のうち4人は北アフリカ系であり、ハプロタイプ解析の結果、3家系では創始者効果が認められたが、1家系では明確なハプロタイプが認められ、再発が示唆された。

.0002 原発性線毛機能不全、14例
ccdc39、1-bp欠失、1072a
原発性線毛機能不全症-14 (CILD14; 613807)の血縁関係のない2人の患者において、Merveilleら(2011)はCCDC39遺伝子のエクソン9にホモ接合性の1-bp欠失(1072delA)を同定し、SMCドメインのコイルドコイル領域でフレームシフトと早期終止をもたらした。ドイツ系の別の患者は、1072delAとCCDC39遺伝子の別の病原性変異の複合ヘテロ接合体であった。1072delA変異のハプロタイプ解析から創始者効果が示唆された。1例はIvemark症候群、2例は乏精子症であった。

.0003 原発性線毛機能不全，14例
CCDC39, IVS3DS, G-C, +1
原発性毛線機能不全症-14 (CILD14; 613807)の非血縁4家系の罹患者において、Merveilleら(2011)はCCDC39遺伝子のイントロン3にG-Cトランスバージョンを同定した。トルコ出身の兄弟2人はこの変異に対してホモ接合であったが、フランス出身の非血縁者2人とデンマーク出身の兄弟2人を含む他の患者4人は、この変異と別の病原性変異（例えば、613798.0004を参照）に対して複合ヘテロ接合であった。ハプロタイプ解析により、スプライス部位変異の創始者効果が示された。

.0004 原発性線毛機能不全, 14
ccdc39, 3-bp del/1-bp ins, nt2357
原発性線毛機能不全症-14 (CILD14; 613807)の2人の無関係な患者において、Merveilleら(2011)はCCDC39遺伝子のエクソン17にdel/ins変異(2357delGTAinsT)を同定し、フレームシフトと早期終結をもたらした。各患者はこの変異と別の病原性変異（例えば、613798.0003を参照）の複合ヘテロ接合体であった。患者の1人はフランス出身で、もう1人は西インド諸島/セネガル出身であり、ハプロタイプ解析によりdel/ins変異の創始者効果が示された。

0.0005 原発性線毛機能不全 14例
ccdc39, leu328pro
Chenら(2021)は、血縁関係にある中国人の両親から生まれた原発性毛線機能不全症14型(CILD14; 613807)の兄弟姉妹において、CCDC30遺伝子のホモ接合性のc.983T-C転移(c.983T-C, NM_181426.1)を同定し、その結果、高度に保存された残基においてleu328からproへの置換(L328P)が生じた。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されたが、両親にはヘテロ接合状態で存在した。この変異体は、gnomADデータベースの東アジアの集団では低い頻度（0.0003193）で存在した。抗CCDC39抗体による免疫蛍光染色では、CCDC39タンパク質は精子からはほとんど検出されず、ウェスタンブロット分析でも確認された。

www.omim.org/entry/613798