心臓・顔・皮膚症候群1

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(更新日：2024/02/27)

疾患概要

Cardiofaciocutaneous syndrome　（） 115150 AD　 3

心顔面皮膚症候群-1（CFC1）は、染色体7q34に位置するBRAF遺伝子のヘテロ接合性変異が原因で発症します。

CFC症候群は、独特の顔の特徴、心臓の異常、および精神発達障害を伴う複数の先天的異常を持つ疾患です。心臓の異常には、肺動脈の狭窄、心房中隔欠損、肥大型心筋症などがあります。また、一部の患者には、乾燥してもろい髪、角化症の皮膚病変、全身の魚鱗癬様状態などの外胚葉由来の異常が見られます。典型的な顔の特徴としては、高い額と側頭部の狭窄、低位の眼窩上隆起、下垂した口蓋裂、陥没した鼻梁、後方に角ばった耳が挙げられます。ほとんどの症例は散発的に発症しますが、まれに常染色体優性遺伝のパターンも報告されています。

心顔面皮膚症候群は、BRAF遺伝子の変異によって最も一般的に引き起こされる疾患です。この症候群は、特に心臓、顔面、皮膚および毛髪に影響を及ぼし、全身の多くの部位に症状が現れます。研究により、少なくとも49の異なるBRAF変異が同定されており、これらの変異はBRAFタンパク質の構成要素であるアミノ酸を変化させます。ほとんどの変異は、このタンパク質を異常に活性化させ、細胞内のRAS/MAPKシグナル伝達経路を破壊することで、多くの臓器や組織の正常な発達を妨げます。このシグナル伝達の変化が心顔面皮膚症候群の特徴的な特徴を引き起こす原因となります。

心顔面皮膚症候群（Cardiofaciocutaneous Syndrome, CFC）は、遺伝的疾患であり、心臓、顔面、皮膚と毛髪に影響を及ぼします。この疾患の患者は、通常、中等度から重度の発達遅延と知的障害を有します。

心臓の障害は、CFC症候群の多くの患者に見られ、主に心臓から肺への血流を障害する心臓弁の奇形（肺動脈狭窄症）、心臓の2つの上室間の穴（心房中隔欠損症）、および心筋が肥大して弱くなる一種の心臓病（肥大型心筋症）が含まれます。

顔面の特徴としては、高い額、短い鼻、広い間隔の目（眼球過回折）、下を向く目尻（下斜口蓋裂）、垂れ下がったまぶた（眼瞼下垂）、小さなあご、低い位置の耳などが挙げられます。顔は全体的に広く面長であり、時に “粗い “と表現されることがあります。

皮膚の異常としては、乾燥した荒れた皮膚、暗い色のほくろ（母斑）、しわの寄った手のひらや足の裏、および腕、脚、顔に現れる小さなぶつぶつ（毛孔性角化症）などがあります。また、髪の毛が細く、乾燥し、巻き毛で、まつ毛や眉毛がまばらであることが一般的です。

乳児は筋緊張が弱く（筋緊張低下）、哺乳障害を持ち、通常の速度での成長と体重増加がない（発育不全）ことが多いです。小児および成人では、異常に大きな頭部（大頭症）、低身長、視力障害、および痙攣などが特徴です。

心顔面皮膚症候群は、コステロ症候群およびヌーナン症候群と徴候および症状が重複することがありますが、これらは遺伝的原因と徴候および症状の特異的パターンによって区別されます。特に乳児期にはこれらの疾患を見分けることが困難な場合があります。コステロ症候群と異なり、心顔面皮膚症候群は癌のリスクを著しく増加させる主要な特徴ではないとされています。

遺伝的不均一性

心顔面皮膚症候群には、いくつかの異なる型が存在します。これらの型は、特定の遺伝子の変異によって引き起こされます。心顔面皮膚症候群-1（CFC1）は、染色体7q34に位置するBRAF遺伝子の接合性変異が原因で発症します。CFC2型はKRAS遺伝子（190070）の変異により発生し、CFC3型はMAP2K1遺伝子（176872）の変異により、CFC4型はMAP2K2遺伝子（601263）の変異によってそれぞれ発生します。これらの変異遺伝子は、細胞の、増殖、および（細胞のプログラムされた死）を制御するRAS/ERK経路（601795参照）において重要な役割を果たすタンパク質を産出します。この情報は、Robertsらによる2006年の要約から得られています。

臨床的特徴

1986年、Reynoldsらは、これまでに定義されていなかった新しい多発性/精神発達障害症候群について報告しました。この症候群は男性4人、女性4人の異なる家系の患者に発症し、’cardiofaciocutaneous syndrome’（心臓顔面皮膚症候群）と名付けられました。この症候群の特徴は、先天性心臓欠損、独特の顔の特徴、外胚葉の異常、成長障害などです。最も一般的な心臓の問題は、肺動脈の狭窄と心房中隔欠損でした。顔の典型的な特徴には、側頭骨の狭窄を伴う高い額、眼窩上隆起の低形成、口蓋裂の下垂、鼻梁の陥没、後方に角ばった耳、目立つヘリがありました。通常、患者の毛髪はまばらで摩耗しやすかった。皮膚の変化は、斑状の過角化症から重度の全身性魚鱗癬様状態に至るまで多様でした。患者たちは血縁関係がなかった。Neriら（1987年）は2症例を報告し、Robertsら（2006年）は元の患者6人の追跡調査を行いました。3人は追跡不能となり、1人は自立した生活を送り、1人はグループホームに入所し、1人は心不全で亡くなりました。

Verloesら（1988年）は2症例を報告し、Noonan症候群との類似点を指摘しました。また、BaraitserとPatton（1986年）が報告したNoonan-like short stature syndrome with sparse hairが同一疾患である可能性が示唆されました。Chrzanowskaら（1989年）は、双子の兄が生後間もなく亡くなり、同じ奇形症候群の可能性がある女児について述べました。Mucklow（1989年）とSorgeら（1989年）もそれぞれ1症例と3症例を報告しました。

Gross-Tsurら（1990年）は16例目の報告をし、Robertsら（2006年）はこの症例がレノックス・ガストー脳症であったと述べました。Fryerら（1991年）は、CFC症候群とヌーナン症候群の表現型の類似点を強調しました。Matsudaら（1991年）は日本の2人の男児を報告し、Neriら（1991年）はNoonan症候群とCFC症候群が異なる疾患であると結論づけました。

Turnpennyら（1992年）は7歳の女児の特徴を記述し、CFC症候群の診断が疑われました。Wardら（1994年）は、CFC症候群を持つ母娘を報告しました。Krajewska-Walasekら（1996年）は非血縁の2人の子供を報告し、Leichtman（1996年）はCFC症候群がヌーナン症候群の変異型である可能性を示唆しました。

Manoukianら（1996年）は、CFC症候群の特徴を持つが精神発達障害を伴わない25歳の女性の症例を報告しました。Wieczorekら（1997年）は、CFC症候群と診断された3人の患者を報告しました。

McGaughran（2003年）は、52歳の女性のCFC症候群の診断を報告しました。ArmourとAllanson（2008年）は、遺伝的に確認された38人の患者の臨床的特徴を報告しました。Sarkozyら（2009年）は、33人の患者のうち17人にBRAF遺伝子のde novo変異を同定しました。Goodwinら（2013年）は、2歳から27歳までの32人の患者の頭蓋顔面の特徴を評価しました。

その他の特徴

Van Den BergとHennekam（1999年）の研究では、心顔面皮膚症候群（CFC）を持つ患者が急性リンパ芽球性白血病（ALL）を発症した事例が報告されています。著者たちは、CFC患者においては以前に悪性の報告がなかったが、ヌーナン症候群の患者では悪性腫瘍の報告があることを指摘しています。特に、このグループではALLが最も頻繁に報告される悪性腫瘍でした。

Van Den BergとHennekamは、Legiusらの1998年の報告を引用し、CFCにおいて悪性腫瘍が典型的な症状であるか、または報告された症例が偶然の一致であるかは不明であると述べています。彼らが報告したこの患者は、新堀らによる2006年の研究でBRAF遺伝子のG469E変異（164757.0014）を持っていることが判明しました。この情報は、CFCに関する研究において重要な洞察を提供しています。

遺伝

心顔面皮膚症候群は、主に新しい（新規）によって発症するの遺伝疾患です。この疾患は通常、家族にのない人に発症し、変異した遺伝子の単一コピーの存在だけで症状が現れます。ただし、少数のケースでは、罹患した親からこの疾患が遺伝することが報告されています。

この疾患の発症メカニズムは、特定の遺伝子における変異が重要な細胞シグナル伝達経路の調節を破壊することによって起こります。その結果、心臓、顔面、皮膚などに影響を及ぼす心顔面皮膚症候群の特徴的な症状が現れます。常染色体優性遺伝疾患として、変異した遺伝子の単一コピーが症状を引き起こすため、家族歴がなくても発症する可能性があります。

Bottaniらは1991年にある症状を持つ患者を報告し、これまでに知られている同じ症状の症例（すべて散発的なもの）を調査しました。得られた情報から、20例の症例において、子どもが生まれた時の父親の平均年齢が39歳であることがわかりました。この父親の年齢の影響は、常染色体優性遺伝を強く示唆するものです。また、CorselloとGiuffreは1991年に、CFC症候群という症状を持つ2人の非血縁の男の子を報告しました。これらの子どもたちの父親はそれぞれ45歳と50歳でした。さらに、Lecoraらは1996年に、Ghezziらが1992年に最初に報告したCFC症候群の患者の母親と妹も、CFC症候群に似た特徴を示していたと報告しています。これは常染色体優性遺伝の可能性をさらに強めています。

頻度

心顔面皮膚症（Cardiospasm）は非常にまれな疾患であり、その正確な発症率は明確にされていません。心顔面皮膚症は、一般的に食道の機能障害に関連する症状を指し、特に下部食道括約筋の異常な機能によって食物の食道から胃への移動が妨げられる状態を指します。これは一種の運動障害であり、食道の筋肉が適切にリラックスしないために起こります。

研究者による推定では、世界中で約200人から300人が心皮症を患っているとされていますが、まれな疾患であるため、実際の患者数はこれよりも多かったり少なかったりする可能性があります。また、症状が軽度であったり、他の消化器系の疾患と誤診されることもあり、正確な患者数の把握が難しい場合があります。

心顔面皮膚症の診断と治療は、その症状と患者の健康状態に応じて行われ、内視鏡的な手法や薬物療法、場合によっては手術が必要となることもあります。医学の進歩により、この種のまれな疾患に関する理解が深まり、より効果的な治療法が開発されています。

原因

心顔面皮膚症候群は、RAS/の異常によって引き起こされる一連の疾患の一つです。この経路にはBRAF、MAP2K1、MAP2K2、KRASなどの遺伝子が関与しており、これらの遺伝子の変異は心顔面皮膚症候群の発症に大きく寄与しています。

BRAF遺伝子の変異: BRAF遺伝子の変異は心顔面皮膚症候群の症例の約75～80％で見られます。BRAFタンパク質は、細胞の成長、分化、アポトーシスなどに重要な役割を果たします。

MAP2K1とMAP2K2遺伝子の変異: これらの遺伝子の変異は、症例の約10～15％で発生します。これらはBRAFに下流に位置し、同様の経路に関与しています。

KRAS遺伝子の変異: KRAS遺伝子の変異は、心顔面皮膚症候群の症例の約5％未満で観察されます。KRASも細胞増殖や分化の重要な調節因子です。

これらの遺伝子の変異により、RAS/MAPK経路のシグナル伝達が変化し、発生過程で厳密に制御された化学的シグナル伝達が乱れます。これにより、多くの臓器や組織の発達が妨げられ、心顔面皮膚症候群の様々な徴候や症状が生じます。

一方で、心顔面皮膚症候群の徴候や症状を示す人の中には、これらの遺伝子に変異を持たないケースもあります。この場合、コステロ症候群やヌーナン症候群など、RAS/MAPK経路に関連する他の遺伝子変異が原因である可能性があります。これらの疾患もRAS/MAPKシグナル伝達経路の異常によって引き起こされるため、類似した症状を示すことがあります。心顔面皮膚症候群、コステロ症候群、ヌーナン症候群を含むこれらの疾患群は、しばしば「RAS症」と総称されます。

診断

GrebeとClericuzio（2000年）は、Cardiofaciocutaneous（CFC）症候群の重篤な症状を示す2人の患者について報告しました。これらの患者をもとに、CFC症候群の重症型の診断基準が提案されました。この診断基準には、大頭症、特徴的な顔の特徴、成長遅延、心臓の障害、まばらな巻き毛、神経学的障害や発達遅延、消化器系の機能障害、眼の異常や機能障害、多乳房症の既往歴、角化症の皮膚病変などが含まれています。これらの厳しい診断基準は、CFC症候群の分子的基盤の特定を目指す今後の研究で使用されることが提案されています。

また、Kavamuraら（2002年）は、CFC症候群の診断のための臨床的かつ客観的な手法である「CFC指数」を開発しました。この方法は、CFC症候群をNoonan症候群やCostello症候群と区別するのにも役立ちます。

分子遺伝学

におけるCFC症候群、ヌーナン症候群、コステロ症候群の研究：
CFC症候群、ヌーナン症候群、コステロ症候群は、それぞれの表現型が重複することが知られており、コステロ症候群の原因変異がおよび遺伝子に見つかったことから、新堀ら（2006年）は、これらの症候群が共通の基礎メカニズム、すなわちRAS-MAPK経路の作用に関連している可能性を示唆しました。CFC症候群の分子基盤を明らかにするため、新堀らは40人のCFC患者のBRAF遺伝子の全18のを調査し、16人から8つの変異を特定しました。Niihoriら（2006年）もまた、CFC症候群患者43人のから、3つの遺伝子（AS、KRAS、NRAS）の全領域を調査し、2つのKRAS変異を同定しました。

Rodriguez-Vicianaら（2006年）は、23人のCFC患者をスクリーニングし、BRAF遺伝子の変異を調べました。その結果、23人中18人（78%）がBRAFに変異を持っており、これらの変異は11個の異なるミスセンス変異に分けられ、2つの特定の領域に集中していました。これらの変異のうち5人はシステインリッチドメインに、他の変異群はプロテインキナーゼドメインに位置していました。全ての両親と対照群の個体にはこれらの変異がなく、CFC症候群の発生が散発的であるという仮説が支持されました。彼らは、BRAFの変異が不均一でありながらも、ランダムではない特定の分布を示していることを明らかにしました。

もともとコステロ症候群と診断されたが、CFC症候群と特徴が重複し、HRAS変異が検出されなかった2人の患者について、Estep et al. およびRauen（2006年）は、RAS/MAPK経路の遺伝子の変異解析を通じて、コステロ症候群とCFC症候群を区別できると述べています。

Sarkozyら（2009年）は、CFCSと診断された非血縁の患者33人のうち17人（52%）にBRAF遺伝子のヘテロ接合性de novo変異を同定しました。これらの変異は主にエクソン6とエクソン11から17に集中しており、in vitroでの機能発現研究では様々な機能獲得が見られましたが、形質転換能はほとんど認められませんでした。また、これらの変異は一般的なV600E変異よりも活性化能が低いことが示されました。

除外研究

CFC症候群は、かつてはヌーナン症候群の重症型であると考えられていました。そのため、Ionらは2002年にCFC症候群を持つ28人の患者に対して変性高速液体クロマトグラフィー（DHPLC）を用いて、PTPN11遺伝子の変異を調べましたが、遺伝子のコード領域に異常は見つかりませんでした。さらに、Musanteらは2003年にヌーナン症候群を持つ96人の患者を対象にPTPN11遺伝子を分析し、その過程で5人の散発性CFC症候群の患者もスクリーニングしましたが、こちらでもPTPN11遺伝子の変異は見られませんでした。

これらの研究は、CFC症候群とヌーナン症候群が遺伝的に異なる可能性があることを示唆しています。

遺伝子型と表現型の関係

このテキストでは、CFC症候群（Cardiofaciocutaneous syndrome）のと表現型の相関に関するいくつかの重要な研究が紹介されています。要約すると以下のようになります。

Niihori et al. (2006):
KRAS陽性者とBRAF陽性者の症状を比較。
成長障害、精神発達障害、頭蓋顔貌、異常毛髪、心臓異常の頻度が類似。
魚鱗癬、過角化症、血管腫などの皮膚異常はBRAF陽性者に多く認められ、KRAS陽性者には少ない。

Gripp et al. (2007):
Costello症候群、Costello様症候群、CFC/Costello重複症候群の診断を受けたHRAS陰性の患者を研究。
BRAFまたはMEK1遺伝子の変異を同定。
HRAS変異を有するコステロ症候群患者と比較し、臨床的差異を確認。
CFC症候群とCostello症候群の診断においては表現型の重複があるが、遺伝子変異による区別が可能。

Schulz et al. (2008):
CFC患者における遺伝子変異（BRAF、MAP2K1、MAP2K2、KRAS）の同定。
異なる遺伝子変異が顔面特徴に影響を与える可能性。

Nystrom et al. (2008):
CFC診断の患者におけるBRAF、KRAS、MEK1、MEK2遺伝子変異の同定。
CFCとヌーナン症候群の分子的・臨床的重複の確認。
対立疾患の可能性を示唆。

Neri et al. (2008):
Nystromらによる診断に異議。
SOS1変異を有するCFC患者は実際には典型的なヌーナン症候群である可能性。
BRAFを有するNS患者は実際には典型的なCFCである可能性。
CFC、ヌーナン症候群、コステロ症候群の遺伝的基盤のさらなる確認の必要性。

これらの研究は、CFC症候群を含む複数の疾患における遺伝子型と表現型の複雑な関係を示しており、正確な診断には詳細な遺伝子検査と臨床的評価が重要であることを示唆しています。

動物モデル

Anastasakiら（2009年）は、CFC症候群に関連するヒトの遺伝子変異と、これらの経路を標的とする化学阻害剤の効果を評価するために、ゼブラフィッシュの胚において28種類のBRAFおよびMEKの変異を発現させました。キナーゼ活性化型およびキナーゼ阻害型のCFC関連変異遺伝子は、胚の発生初期に発現させると、同等の発生異常を引き起こしました。CFC症候群のゼブラフィッシュ胚にFGF-MAPK経路の阻害剤を用いることで、正常な発生を取り戻すことができました。特に、MEK阻害剤の使用は、発生の特定の時期において、胚の正常な発生を回復させることができ、望ましくない副作用を避けることができました。

井上ら（2014年）は、CFC症候群で最も一般的な変異であるQ257R（gln257→arg）に対応するマウス版の変異、Q241R（gln241→arg）を持つBraf遺伝子を発現するヘテロ接合型ノックインマウスを作成しました。このBraf Q241R/+マウスは、胎生期または新生児期に致死的な症状を示し、肝臓の壊死、浮腫、頭蓋顔面の異常、心肥大、心臓弁の肥大、心室の非圧縮性、心室中隔欠損などの心臓の異常が観察されました。さらに、このマウスの胚では、首のリンパ嚢と皮下リンパ管の異常な膨張が確認されました。妊娠中のMEK阻害剤による治療は、これらの胚の致死性を部分的に救済し、頭蓋顔面異常と浮腫を改善しました。また、ヒストン-3脱メチル化酵素の阻害剤を使用した場合、生存する子が1頭生まれました。MEK阻害剤とヒストン3脱メチル化酵素の阻害剤を併用すると、Braf Q241R/+胚の生存率がさらに向上し、心臓弁の肥大も改善されました。

歴史

Rauenら（2000年）は、特徴的な顔面の異常、心臓障害、外胚葉の異常（毛孔性角化症）、そして発達遅滞を持つ19ヶ月の女児の心顔面皮膚症候群（CFC）の症例を報告しました。この患者は、ヌーナン症候群の臨界領域に近接する12q21.2-q22に中間部があり、CFCがヌーナン症候群とは遺伝的に異なる可能性を示唆しました。

その後、Rauenら（2002年）は、同じ中間部欠失を持つ別の患者を報告しました。この患者はXYYの性染色体を持ち、マイクロアレイと比較ゲノムハイブリダイゼーションにより、欠失とY染色体の追加が確認されました。この患者は、CFCの典型的な特徴は持っていなかったものの、いくつかの顔貌の異常や外胚葉異常、中等度の発達遅滞がありました。

ZollinoとNeri（2000年）は、古典的なCFC症候群患者7人を調べましたが、Rauenらが用いた方法で12q21-q22の欠失は見つかりませんでした。このことから、彼らはRauenらが報告した症例がCFCではない可能性を示唆しました。RauenとCotter（2003年）は、CFCがヌーナン症候群の一部かどうかについて議論があると述べ、ヌーナン症候群の患者で12q24.1上のPTPN11遺伝子に変異が見つかったことを指摘しました。Carey（2003年）は、12q21.2-q22がCFCの候補領域であるという考えは仮説に過ぎないと述べました。