疾患概要
先天性糖鎖形成異常症（CDG）は、糖タンパク質上のアスパラギン（N）結合糖鎖やオリゴ糖の合成および処理における酵素的欠陥によって引き起こされる、遺伝的に不均一な常染色体劣性遺伝性疾患のグループです。I型CDGは、ドリコールの脂質結合オリゴ糖（LLO）鎖の組み立てと新生タンパク質への転移に関する欠陥が特徴です。これらの疾患は、血漿トランスフェリンの特徴的な等電点集束プロファイルの異常によって同定されます。
CDG1Dは、I型CDGの一種で、一般的に重篤な神経病変を伴い、形態異常や視覚障害が見られることがあります。また、肝臓病変が現れることもあります。
CDGの分類
先天性糖鎖形成異常症（CDG）は、体内で糖タンパク質の合成や加工に関わる酵素の欠陥によって引き起こされる、遺伝的に多様な疾患群です。これらの糖鎖は細胞の機能にとって非常に重要であり、代謝や細胞間の相互作用、細胞の移動など多くの生理的プロセスに関与しています。CDGは主に二つのグループに分けられます。
I型CDG: これはドリコールの脂質結合オリゴ糖（LLO）鎖のアセンブリーおよび新生タンパク質への転移の障害に関連しています。
II型CDG: これは小胞体またはゴルジ体の後期でタンパク質に結合した糖鎖のトリミングとプロセシングの障害に関連しています。
CDG1AはCDGの中で最も一般的な形態であり、新生児期に多系統の障害を呈することが特徴です。これには軸索緊張低下、眼球運動異常、精神運動遅滞、末梢神経障害、小脳低形成、網膜色素変性症などが含まれます。患者は特異な皮下脂肪の分布や性腺機能低下なども示すことがあります。CDG1Aは700人以上の患者が世界中で報告されており、生後1年間の致死率が20％に達することがあります。
I型CDGは遺伝的に非常に多様であり、CDG1BからCDG1Y、CDG1AAからCDG1CCまで様々なサブタイプがあります。また、先天性脱グリコシル化障害（CDDG; 615273）は、かつてCDG1Vと呼ばれていたもので、NGLY1遺伝子の変異によって引き起こされます。さらに、以前CDG1Zと呼ばれていた疾患は、発達性てんかん性脳症（DEE50; 616457）の一種に分類されています。
CDGの理解は進化し続けており、新たなサブタイプや関連疾患が発見されています。これらの知見は、これらの複雑な疾患の診断、理解、治療に不可欠です。
臨床的特徴
Deneckeら（2004年、2005年）は、CDG Idの患者を報告しました。出生時に多発性関節裂孔、内反足、手の拘縮が見られました。彼は、表皮上皮、斜視、広くて平坦な鼻梁を含む顔面異形と、網膜電図で振幅が減少した重度の視覚障害を有していました。血漿蛋白のグリコシル化異常が臨床検査で確認されました。この患者の19週齢の胎児の絨毛細胞を分析したところ、脂質結合オリゴ糖といくつかの血漿タンパク質に同様の糖鎖形成異常が見られましたが、トランスフェリンを含む他のタンパク質には正常な糖鎖形成がありました。Deneckeらは、母体ホルモンや胎盤因子が胎児期の糖鎖形成を部分的に補う可能性を示唆しました。
Kranzら（2007年）は、世界で7例目と8例目のCDG Idの患者、9歳と7歳の兄妹を報告しました。両者とも生後間もなく難治性の発作を発症しました。小頭症と進行性の脳萎縮があり、男児は脳梁低形成でした。両者は愉快な性格でしたが、重度の全体的発達遅滞があり、発語はありませんでした。男児には皮質盲があり、妹には斜視がありました。両者は嘔吐、下痢、摂食不耐性を伴う著しい発育不全を示し、栄養チューブが必要でした。十二指腸生検では絨毛の萎縮が見られました。異形の特徴は様々で、大きな耳、球根状の鼻、長い指などがありました。両者とも軸索緊張低下と反射亢進がありました。男児は低形成乳頭を伴う開胸術を受けていました。女児は消化器系の問題がより重篤であり、弟は神経系の障害がより重篤でした。
Marques-da-Silvaら（2017年）は、CDGの肝臓関連症状についての文献レビューから、「門脈線維症を含む肝内胆道線維腺腫症、門脈の異常嚢胞胆管および分枝胆管」の所見はALG3遺伝子の変異の検査を促すべきであると示唆しました。
Paketciら（2020年）は、CDG1Dを有する2人の兄弟を報告しました。患者1は生後40日目に肺炎を発症し、発作を起こしました。診察では、不十分なアイコンタクト、軸索緊張低下、小頭症、反回神経症が見られました。脳波はバースト抑制パターンを示し、脳MRIではくも膜下腔の軽度の増大と透明空洞が認められました。眼科検査では両側アルビノイド眼底が確認されました。また、両側伝音性難聴がありました。患者2は9週齢で屈筋痙攣を呈し、脳波はバースト抑制パターンを示しました。脳MRIでは軽度のくも膜下腔の増加が認められました。彼女は筋緊張低下、小頭症、低位耳、低身長症でした。兄妹ともに前頭部、後頭部、腰仙部に血管腫がありました。
生化学的特徴
この欠損は、ドリチルリン酸マンノースから脂質結合オリゴ糖（LLO）中間体Man(5)GlcNAc(2)-PP-dolicholへのマンノースの転移を担うマンノシルトランスフェラーゼに存在していました。
この酵素の欠陥は、LLO中間体の蓄積を引き起こし、その結果として全長LLOの形成が妨げられました。
この状態は、N-グリコシル化過程に影響を及ぼし、完全長のオリゴ糖だけでなく、切断されたオリゴ糖の転移も含む異常なN-グリコシル化を引き起こしました。これは、N-グリコシル化部位の利用が不完全であることを示しています。
このマンノシルトランスフェラーゼは、酵母Saccharomyces cerevisiaeのALG3遺伝子の産物と構造的および機能的に類似しています。
これらの研究は、CDG1Dの生化学的および遺伝的メカニズムの理解を深めるのに役立っています。このような知見は、CDGの診断と治療に不可欠で、特に治療法の開発において重要な役割を果たします。
遺伝
治療・臨床管理
分子遺伝学
Deneckeら（2004年）: イタリアのCDG Id患者において、ALG3遺伝子に37bpの欠失をもたらすサイレント変異のホモ接合性（608750.0002）が同定されました。
Sunら（2005年）: ALG3遺伝子のR171Q変異（608750.0003）を持つ重症表現型のCDG Id患者が報告され、この患者には高インスリン血症性低血糖が見られました。これはCDG Idでは以前には報告されていない症状でした。
Kranzら（2007年）: CDG Idの兄弟姉妹において、ALG3遺伝子の2つの変異（608750.0004; 608750.0005）の複合ヘテロ接合が同定されました。罹患していない両親はそれぞれ1つの変異に対してヘテロ接合体でした。
Paketciら（2020年）: 血縁関係のある両親から生まれたCDG Idの2人の兄弟姉妹において、ALG3遺伝子の以前に報告された変異（608750.0002）のホモ接合が同定されました。両親はこの変異をヘテロ接合体の状態で保有していました。
これらの研究は、CDG Idの臨床的および分子遺伝学的特徴を深く理解するために重要であり、疾患の診断、治療、および予防に役立つ可能性があります。特に、ケトジェニック食による治療法の効果は、CDG Id患者の治療戦略の一部として有望です。
