疾患概要
Congenital disorder of glycosylation, type Ia 先天性グリコシル化異常症Ia型 212065 AR 3
先天性グリコシル化異常症Ia型（CDG-Ia、CDG1A）は、ホスホマンノムターゼ-2（PMM2）をコードする遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性代謝疾患です。この遺伝子は染色体16p13上に位置しており、その変異はPMM2酵素の活性低下を引き起こし、細胞内でのタンパク質の正常なグリコシル化プロセスを妨げます。CDG-Iaは、ホモ接合体変異（両親から受け継がれた同じ遺伝子の変異）または複合ヘテロ接合体変異（両親から異なる変異を受け継いでいる）によって引き起こされます。
CDGは大きく2つのカテゴリー、I型とII型に分類されます。I型CDGはドリコール脂質結合オリゴ糖鎖（LLO）の組み立てや新生タンパク質へのその転移に関わる酵素の欠陥によって生じます。これに対し、II型CDGは、小胞体やゴルジ体でのタンパク質結合糖鎖のトリミングや処理における酵素の欠陥に由来します。
PMM2-先天性グリコシル化異常症（PMM2-CDG、Ia型先天性グリコシル化異常症）は、PMM2遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患であり、細胞内でのタンパク質のグリコシル化過程が正常に行われないことが特徴です。PMM2遺伝子は、マンノース-6-リン酸をマンノース-1-リン酸に変換する酵素であるホスホマンノムターゼ2（PMM2）のコーディングを担っており、この酵素活性の低下はグリコシル化プロセスに重大な影響を及ぼします。
PMM2-CDGの原因と影響
PMM2遺伝子には115以上の異なる変異が確認されており、これらの変異はPMM2酵素の構造と機能に様々な影響を与えますが、共通する結果は酵素活性の低下です。この活性の低下により、細胞内で必要なGDP-マンノースの生成が不十分となり、結果として正しいオリゴ糖鎖の形成が妨げられます。これは、多くのタンパク質のグリコシル化不全を引き起こし、体内の多様なシステムと機能に影響を与えます。
PMM2-先天性グリコシル化異常症（PMM2-CDG、Ia型先天性グリコシル化異常症とも呼ばれる）は、身体の多くの部分に影響を及ぼす遺伝性の疾患で、特に細胞のグリコシル化プロセスに障害が生じることで知られています。グリコシル化は、タンパク質や脂質に糖鎖を付加する生化学的過程であり、このプロセスの異常は細胞機能の広範な障害を引き起こします。PMM2-CDGは、PMM2遺伝子の変異によって引き起こされ、この遺伝子は重要な酵素ホスホマンノムターゼをコードしています。この疾患は幅広い症状を示し、個々の患者や同じ家族内の患者間でも症状の種類と重症度が大きく異なります。
●主な症状と特徴
発達遅延: 知的発達の遅れや運動能力の発達遅延が見られます。
筋緊張低下: 筋力の低下や筋肉の弛緩（低緊張）が特徴です。
脂肪分布異常: 体内の脂肪の分布が不均一になることがあります。
その他: 肝機能障害、凝固障害、内分泌異常、視覚障害など、さまざまな臓器やシステムに影響を及ぼす可能性があります。
これらの徴候や症状は、異常にグリコシル化されたタンパク質が多くの臓器や組織で生成される結果として生じると考えられています。グリコシル化はタンパク質の機能に重要な役割を果たすため、この過程の異常は広範囲にわたる生理的影響を引き起こします。
神経系と発達の問題:
筋緊張低下、発達遅延、斜視、発育不全。
小脳の未発達による運動調整の問題。
中等度から重度の知的障害。
運動失調、歩行困難。
身体的特徴:
高い額、三角形の顔、大きな耳、薄い上唇などの特徴的な顔貌。
肝機能検査値の異常上昇。
心嚢液貯留、血液凝固障害。
重篤な合併症:
胎児水腫、多臓器不全による生後1年以内の高死亡率。
てんかん発作。
脳卒中に似たエピソード、極度のエネルギー不足。
●長期的な影響
青年期から成人期:
末梢神経障害、脊柱後弯症、運動失調、関節の拘縮。
網膜色素変性による視力低下。
性発達の問題、特に女性の高ゴナドトロピン性性腺機能低下症。
●管理と治療
PMM2-CDGの治療は主に症状の管理に焦点を当てており、特定の治療法はまだ存在しません。患者は多様な医療専門家による総合的なケアが必要であり、物理療法、言語療法、栄養管理、および必要に応じて手術などが含まれます。早期介入と継続的なサポートは、患者の生活の質を向上させるために重要です。また、遺伝カウンセリングが家族に推奨されることがあります。
先天性グリコシル化異常症（CDG）は、N結合型糖鎖またはオリゴ糖の合成および加工に関与する酵素の遺伝的な欠陥によって引き起こされる、遺伝的に不均一な疾患群です。これらの糖鎖は、生物学的プロセスの多様な側面において中心的な役割を果たしています。CDGはその発現形態によって、主にI型とII型に分類されます。I型CDGは、ドリコール脂質結合オリゴ糖鎖の組み立てとタンパク質への移動に関わる過程の欠陥が原因です。一方、II型CDGは、小胞体やゴルジ体でのタンパク質結合後の糖鎖の修飾過程の異常によって生じます。
CDG1A、別名Jaeken症候群は、CDGの中で最も一般的な型であり、新生児期に多臓器障害を示す遺伝的な病態として認識されています。この疾患は、重篤な脳症、眼球運動の異常、精神運動発達の遅れ、末梢神経障害、小脳の発達不全、網膜色素変性を含む多様な臨床症状を特徴とします。また、特異な皮下脂肪の分布、乳頭の後退、性腺機能低下などの特徴も示されることがあります。この疾患は高い致死率を伴い、生後1年以内に約20％の患者が重篤な感染症、肝不全、心筋症により亡くなります。
世界中で700人以上のCDG1A患者が確認されていることは、この疾患が比較的まれであるにもかかわらず、国際的な研究と臨床診断の対象となっていることを示しています。CDGの診断と管理は困難であり、特に希少な疾患に対する意識の向上と、遺伝子診断技術の進歩が、より多くの患者の特定と適切な治療へとつながることが期待されます。
遺伝的不均一性
I型先天性グリコシル化異常症（CDG-I）は、糖タンパク質の生合成に関与する酵素の遺伝子変異により引き起こされる一群の遺伝性代謝疾患です。これらの疾患は、糖鎖の付加過程に影響を及ぼし、その結果、細胞表面や分泌タンパク質の機能不全につながります。CDG-Iのサブタイプは、関連する酵素の遺伝子変異に基づいて分類され、CDG1BからCDG1CCまでの広範な遺伝的多様性を示しています。
CDG1B (602579) から CDG1Y (300934) および CDG1AA (617082) から CDG1CC (301031) まで、さまざまな遺伝子変異がCDG-Iのサブタイプとして同定されています。これらのサブタイプは、異なる酵素の不具合により特定され、それぞれが独自の臨床的特徴を持つことが多いです。例えば、一部のサブタイプは主に肝臓に影響を与えるのに対し、他のサブタイプでは神経系の発達遅滞や筋肉の問題がより顕著になります。
先天性脱グリコシル化障害（CDDG; 615273） は、NGLY1遺伝子の変異によって起こります。この疾患は、以前はCDG1Vと呼ばれていましたが、タンパク質からの糖鎖の除去に関与するNGLY1酵素の機能不全によって特徴づけられます。CDDGは、CDG-Iの他のサブタイプとは異なるメカニズムを有しており、多様な臨床症状を示します。
発達性およびてんかん性脳症（DEE50; 616457） は、以前CDG1Zと呼ばれていました。これは、遺伝的な異常によって引き起こされる一連の疾患の中で、重度の発達遅滞、てんかん、他の神経学的な問題を特徴とする一種です。
CDG-Iの遺伝的多様性は、疾患の理解と診断、治療法の開発において重要な役割を果たしています。これらのサブタイプの特定と分類は、遺伝的テストと臨床的評価に基づいて行われ、個々の患者に最適な管理戦略と治療オプションの選択を可能にします。各サブタイプの遺伝子変異の特定は、将来的な治療法の研究開発にも貢献しています。
臨床的特徴
Ia型CDGの特徴は、精神運動遅滞、筋緊張の低下、反射の低下、体幹運動の失調、成長遅延、および特定の顔貌の特徴を含む複合的な臨床像です。血清と髄液中のトランスフェリンの異常なパターン、具体的にはシアル酸、ガラクトース、N-アセチルグルコサミンの欠乏は、この疾患の診断指標となります。
これらの研究はまた、CDGの診断と理解における生化学的分析の重要性を強調しています。N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼの活性の低下は、この疾患の根本的な生化学的異常の一つであることを示しています。Jaekenらによる初期の研究は、この疾患がX染色体遺伝かもしれないという仮説を立てましたが、後に常染色体劣性遺伝であることが明らかにされました。
BuistとPowell（1991）
この研究は、CDGの長期的な臨床経過を追跡したもので、2人の姉妹が示した典型的な症状（筋緊張低下、発達遅滞、斜視など）と、独特の脂肪異常蓄積（偽脂肪腫、大陰唇肥大）を報告しています。彼らのトランスフェリン分析は、CDGの診断マーカーであるシアル酸残基の異常な付加を示しています。
Eeg-OlofssonとWahlstrom（1991）
スウェーデンでの疾患発生率と遺伝的側面に焦点を当て、CDG患者20人の広範な家系調査を行いました。研究は、CDGの遺伝が劣性であることを支持し、家族内での複数の症例報告を含みます。
Harrisonら（1992）
24ヶ月の女児の詳細な症例報告を提供し、CDGの典型的な臨床所見と診断に使用される先進的な分析技術（2次元ポリアクリルアミドゲル電気泳動と銀染色）を紹介しています。この技術により、CDG患者の血清蛋白異常が明らかにされました。
Petersenら（1993）
デンマークでのCDG患者8人に関する報告で、特に生後1年以内に受診した5人の患者の臨床症状に焦点を当てています。肝生検とコンピュータ断層撮影（CT）による小脳低形成の確認は、CDGの診断において重要な役割を果たします。
大野ら（1992）
日本人患児3人の症例を通じて、CDGの臨床像と、診断のための血清トランスフェリン分析の有用性を示しました。この研究は、CDGの地理的・人種的な多様性に光を当てています。
Hagbergら（1993）、Drouin-Garraudら（2001）、De Lonlayら（2001）
これらの研究は、CDGの臨床的特徴が年齢と共に変化すること、およびCDG Iaを神経型と多臓器型の2つの亜型に分類することの重要性を強調しています。また、患者の臨床経過を追跡し、診断と管理に関する洞察を提供しています。
Comanら（2008）、Martinez-Monsenyら（2019）
これらの研究は、CDGの骨格系症状と異形特徴についての認識を深め、患者の身体的特徴の詳細な記述を提供しています。Martinez-Monsenyらは特に、CDG Ia患者の異形特徴が年齢と共にどのように変化するかを分析しました。
Ligezkaら（2021）
CDG Ia患者24人の広範な臨床的特徴について報告し、年齢、症状の範囲、および管理に関する重要な情報を提供しています。この研究は、CDGの臨床的管理における課題と、患者とその家族への支援の必要性を強調しています。
これらの研究を通じて、CDGの複雑な臨床的および遺伝的スペクトラムに対する理解が深まり、診断、治療、および患者ケアの改善に向けた努力が続けられています。
新生児発症CDG1a
新生児発症型CDG Iaは、この疾患の中で最も重症な形態の一つです。この型は生後すぐに発症し、乏小脳変性、発育不全、肝脂肪変化と肝硬変、低コレステロールとトリグリセリドの上昇を特徴とするリポ蛋白異常症を伴うことが多いです。Agamanolisらによる1986年の報告では、これらの症状を持つ2人の兄弟が述べられています。これらの兄弟は、生後1年以内に急速に症状が進行し、感染症や外科的合併症を併発して死亡しました。
Hardingらによる1988年の研究やHorslenらによる1991年の報告も、新生児期に発症するCDG Iaの患者における類似の臨床像を示しています。Horslenらは、乏突起小脳変性症、発育不全、筋緊張低下、肝疾患、視覚不注意などの症状を持つ2人の兄弟を報告し、剖検時に微小嚢胞性腎変化を観察しました。これらの患者には血清トランスフェリン異常も見られ、CDGの重篤な症状であると結論付けました。
Claytonらは1992年に、血清トランスフェリンの免疫固定法電気泳動を用いて診断された新生児発症CDGの7例目の患者を報告しました。この患者はテトラシアロトランスフェリンの減少、ジシアロトランスフェリンの増加、アシアロトランスフェリンの存在といった特徴を示し、重度の肥大型心筋症も新たな特徴として挙げられました。
Changらによる1993年の報告では、新生児期に発育不全、両側の胸水と心嚢液貯留、肝不全を示し、剖検でオリーブ橋小脳萎縮症、小結節性肝硬変、腎尿細管微小嚢胞が確認された8ヶ月齢の男性乳児の症例が述べられています。
また、van der Knaapらによる1996年の研究では、神経学的異常とびまん性メサンギウム硬化症型の先天性ネフローゼ症候群を有する新生児においてCDG Iの診断的証拠が発見されました。彼らは、先天性ネフローゼ症候群の患者ではCDG Iを考慮すべきであり、先小脳萎縮がなくても診断を除外することはできないと結論付けました。
Altassanらの2018年のレビューでは、CDG1A患者933人のうち55人に腎臓病変があることが報告されました。腎臓病変には嚢胞腎、腎エコー像の増大、腎サイズの拡大、蛋白尿、尿細管性蛋白尿、ネフローゼ範囲の蛋白尿などが含まれます。これらの腎所見の大部分は乳児期の初期に報告されたものでした。
これらの報告は、新生児発症型CDG Iaが非常に重症で多様な臨床症状を示すこと、特に神経系と肝臓、腎臓に影響を及ぼすことを示しています。これらの知見は、この希少疾患の診断と管理において重要な意味を持ちます。
その他の特徴
眼病変: Stromlandらによる研究では、CDG Ia患者全員に眼病変があることが報告されています。内斜視と外転障害が共通の特徴であり、一部の患者では網膜色素変性症が観察されました。
視覚障害: Andreassonらの研究では、CDG患者におけるERG異常が指摘されており、これは進行性の網膜色素変性症を示唆しています。
身体的特徴: Martinssonらは、低身長、突出した顎、軽度の前胸部変形、下肢の筋萎縮など、特定の身体的特徴を示す患者を報告しています。
家族性Dandy-Walkerバリアント: Fiumaraらの研究では、CDGと家族性Dandy-Walkerバリアントの関連性が示唆されました。
非免疫性胎児水腫: De Koningらは、CDGと非免疫性胎児水腫の関連を報告しました。
出血傾向: Van GeetらによるCDG IIaの患者研究では、糖鎖異常が血小板の機能に影響を与えることが分かりました。
高インスリン血症性低血糖: Bohlesらは、CDG Iaと診断された患者における持続性の高インスリン血症性低血糖について報告しています。
毛髪異常: Silengoらは、CDG患者における毛髪の異常（まばらで質感が粗く、光沢がないなど）を指摘しています。
骨格表現型: Comanらの研究では、CDG1A変異を持つ乳児に見られる骨格表現型について報告しています。
副腎機能: Cechovaらによる研究では、CDG Ia患者の一部で低コルチゾール値が観察され、中枢性副腎不全の診断がなされました。
これらの報告から、CDG Iaは単一の表現型を持つ疾患ではなく、多面的な臨床的特徴を持つことが明らかになります。患者の正確な診断と治療には、これらの多様な特徴に注意を払うことが重要です。
生化学的特徴
StiblerとJaeken (1990) による研究は、CDGの診断における重要な進展をもたらしました。血清トランスフェリンの等電点電気泳動を用いた検査により、CDG患者の血清トランスフェリン中の糖鎖異常が明らかになりました。この異常は、シアル酸、ガラクトース、N-アセチルグルコサミンの欠乏によって特徴づけられます。
和田ら(1992) の研究では、CDG I型の患者における血清トランスフェリンの具体的な構造異常が詳細に分析され、一部のN-結合型糖鎖が欠損していることが明らかにされました。
Van GeetとJaeken（1993） は、CDG患者における凝固因子と凝固阻害因子の活性低下を報告し、これがCDG患者に見られる脳卒中様エピソードの原因の一つである可能性を示唆しました。
Van SchaftingenとJaeken（1995） の研究は、CDG I型の原因としてホスホマンノムターゼの活性欠損を特定し、これが糖鎖合成の初期段階に影響を与えることを明らかにしました。
Salaら(2002) は、CDG Ia患者の細胞における糖脂質と糖タンパク質のグリコシル化パターンの異常を詳細に調査し、糖脂質の増加が細胞の外膜平衡を保つのに役立っている可能性があることを示しました。
Ligezkaら(2021) は、CDG Ia患者の尿中生化学的マーカーに関する研究を行い、ソルビトールとマンニトールの濃度が患者の多くで上昇していることを示し、これらがCDGの診断や病態理解に有用なバイオマーカーとなる可能性を示唆しました。
これらの研究成果は、CDGの診断、病態理解、および治療戦略の開発において重要な役割を果たしています。糖鎖の生合成と修正過程の理解を深めることは、CDGだけでなく、他の多くの代謝疾患や疾患機序の理解にも寄与することでしょう。
マッピング
先天性グリコシル化異常症（CDG）タイプIの場合、複数の研究チームが染色体16p上にCDG1遺伝子座をマッピングするために重要な進歩を遂げました。
Martinssonら(1994) は、25のCDG I家系における多型性の高いマイクロサテライトマーカーを用いた連鎖解析を行い、染色体16p上の特定のマーカーとの間に強い連鎖を検出しました。特定のマーカーでのlodスコアが8以上（θ=0.00）と非常に高い値を示し、CDG1遺伝子座がD16S406とD16S500の間の約13cMの区間に位置することを示しました。この研究では、調査したヨーロッパの家系で遺伝的異質性は観察されませんでした。
Matthijsら(1996) は、CDG1を持つ17家族における16p13上の一連の多型マーカーを解析し、同じ領域への連鎖を確認しました。この研究では、CDG Iの遺伝的不均一性が示唆され、2家族で観察されたクロスオーバーにより、候補領域のテロメア境界がさらに絞り込まれました。
Bjursellら(1997) は、9カ国44家族におけるCDG Iの調査を行い、特定のハプロタイプがスカンジナビアの地理的に異なる地域のCDG I患者に顕著に多いことを発見しました。このハプロタイプの範囲を解析することで、CDG1遺伝子の領域が非常に遠位にある1Mb未満のDNAと1cM未満にさらに絞り込まれました。
これらの研究は、CDG Iに関連する遺伝子の特定に向けた重要なステップを表しており、遺伝的診断や将来の治療法の開発に不可欠な情報を提供しています。遺伝的マッピングによって得られた知識は、CDGのような複雑な遺伝性疾患の理解を深め、個別化医療への道を開く可能性があります。
遺伝
常染色体劣性遺伝のパターンにおいて、両親がそれぞれ変異した遺伝子のコピーを一つずつ持っている場合（キャリアとして）、彼らは通常、疾患の徴候や症状を示さないと言及されています。これは、疾患を発症するためには、個人が両方の親から変異した遺伝子のコピーを受け継ぐ必要があるためです。キャリアの両親から生まれる子供には、疾患を発症するリスクがあります。具体的には、各妊娠において25%の確率で子供が疾患を発症する遺伝子のコピーを両親から受け継ぎ、50%の確率でキャリアになり、25%の確率で変異遺伝子のコピーを全く受け継がない健康な子供が生まれる可能性があります。
PMM2-CDGは、多様な臨床的表現を示す可能性があり、神経発達遅延、運動障害、肝臓の問題、凝固障害、および免疫系の問題など、多岐にわたる症状が見られることがあります。
頻度
PMM2-CDG（先天性糖タンパク質糖鎖異常症タイプIa）は、最も一般的な形態のCDG（Congenital Disorders of Glycosylation）であり、PMM2遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性代謝疾患です。この疾患は、体内での正常な糖鎖の合成と修飾のプロセスに影響を与え、多岐にわたる臨床症状を引き起こします。症状は非常に多様で、軽度から重度まで変わり、発達遅滞、運動障害、肝臓の問題、凝固障害、および免疫系の問題を含むことがあります。
世界中で800人以上のPMM2-CDG患者が確認されていることは、この疾患が比較的希少であるにもかかわらず、全世界で患者が存在し、医学研究や臨床診断において重要な対象となっていることを示しています。PMM2-CDGの診断は、特定の生化学的テストや遺伝子検査を通じて行われますが、この疾患の認識の増加と診断技術の改善により、今後さらに多くの患者が同定される可能性があります。
この疾患に対する現在の治療法は、主に症状の管理に焦点を当てています。しかし、PMM2-CDGの基礎となる分子メカニズムの理解の進展に伴い、より効果的な治療法の開発につながる可能性があります。世界中での患者数の確認は、この疾患の研究と治療法の開発において重要な基礎情報を提供します。
原因
PMM2遺伝子の変異によって活性が低下したPMM2酵素が生成されると、グリコシル化の過程が正常に進行しなくなります。この異常は、正しい構造を持たないオリゴ糖が生成され、結果的にそれらがタンパク質に不適切に結合することにつながります。このような不正確なグリコシル化は、体内の多くの臓器や組織で機能的なタンパク質の異常産生を引き起こし、PMM2-CDGの様々な臨床症状を生じさせます。
PMM2-CDGの症状は多岐にわたり、神経系の発達遅滞、消化器系の問題、肝臓機能障害、凝固障害、皮膚の異常など、多くの臓器系に影響を及ぼすことが知られています。症状の範囲と重症度は患者によって大きく異なり、軽度から生命を脅かす重症までの幅があります。
現時点でPMM2-CDGに対する根本的な治療法は存在しないため、治療は主に症状の管理に焦点を当てています。遺伝的カウンセリングは、家族がこの状態を理解し、将来の遺伝的リスクを考慮するのに役立ちます。また、この疾患の研究は継続的に進行中であり、より効果的な治療法や管理戦略の開発につながる可能性があります。
診断
診断ツールとしてのマーカー糖タンパク質
Heyne and Weidinger (1992)による報告では、糖タンパク質α-1-アンチトリプシンの異常なカソードアイソフォームがCDG-Iaの重要な診断マーカーとして機能することが示されました。この異常なアイソフォームは、N-グリカン合成の先天的エラーによって引き起こされると考えられ、疾患を「グリカノース」と命名することが提案されました。
出生時の反転乳頭とその他の臨床徴候
Skovby (1993)は、出生時の反転乳頭の所見がCDG Iaの診断に有用であることを強調しました。この徴候は、体重増加不良、斜視、皮下脂肪分布異常、小脳低形成などの他の臨床的特徴とともに、CDG Iaの重要な指標となります。
再発リスクと伝播比の歪み
Schollenら（2004）は、CDG Iaの再発リスクがメンデルの法則に基づく予想よりも高いことを示しました。これは、特にPMM2遺伝子のR141H変異の保因者頻度の高さと関連している可能性があり、生殖上の優位性に関連する遺伝子の駆動力が原因であると考えられます。
Face2Gene顔認識技術
Martinez-Monsenyら（2019）は、CDG Iaの患者を識別するためにFace2Gene顔認識技術を用いました。この技術を用いて31人のCDG Ia患者を正確に識別できたことは、顔貌分析がCDG Iaの診断に役立つ可能性があることを示唆しています。
これらの診断手法の進展により、CDG-Iaの早期発見と適切な介入が可能となり、患者の生活の質の向上に寄与することが期待されます。さらに、これらの研究はCDG-Iaの理解を深め、将来的に新しい治療法や管理戦略の開発につながる可能性があります。
治療・臨床管理
この研究では、CDG Iaの患者がコンパッショネートユースプロトコールの下で12ヶ月間エパルレスタットで治療されました。コンパッショネートユース（compassionate use）は、承認されていない薬剤または医療機器を、重篤な疾患を持つ患者が他に治療選択肢がない場合に使用することを指します。治療期間中、患者の肝エラストグラフィー、アンチトロンビンIII値、INR（国際標準化比率）は正常範囲内であったことが示され、これは肝機能が安定していたことを意味します。
さらに、患者の国際協調運動失調評価尺度（ICARS）スコアが治療後12ヵ月以内に改善されたこと、および患者の肥満度と食欲が改善されたことは、エパルレスタットがCDG Iaにおける神経学的および代謝的症状の緩和に寄与する可能性があることを示唆しています。治療開始6ヵ月後にはトランスフェリン糖鎖レベルが改善し、尿中ソルビトールとマンニトールレベルがほぼ正常化したことから、エパルレスタットがグリコシル化プロセスに正の影響を及ぼしていることが示されました。
また、CDG Ia患者6人の線維芽細胞をエパルレスタットで治療した結果、グローバルなグリコシル化プロファイルの改善が観察されたことは、この治療が細胞レベルでの糖鎖異常を正す効果があることを支持します。これらの成果は、CDG Iaの治療法としてエパルレスタットの潜在的な有効性を示唆しており、さらなる研究と臨床試験が期待されます。このようなアプローチが、CDG Iaを含む希少疾患の患者に新たな治療選択肢を提供する可能性があります。
病因
Powellらによる研究では、I型CDG患者の線維芽細胞から得た血清糖タンパク質とオリゴ糖を分析しました。特定のN-結合オリゴ糖のプロセッシング欠損を直接示すことはできませんでしたが、マンノースの取り込みレベルの低下や、ドリコール脂質結合オリゴ糖前駆体の合成と転移における欠陥が示唆されました。これは、タンパク質合成自体は影響を受けていないものの、糖タンパク質のグリコシル化が不足していることを意味します。また、一部のCDG患者では、脂質結合オリゴ糖が異常に小さいことが観察されました。
PanneerselvamとFreezeの研究は、CDG細胞におけるマンノースの取り込みが著しく減少しており、脂質結合オリゴ糖前駆体のサイズが小さいことを明らかにしました。マンノースを添加することでこれらの異常が改善され、マンノースを除去すると欠陥が再発しました。これは、細胞内マンノースの供給が限られており、マンノースの補給が一部の患者にとって有益である可能性を示唆しています。
Baroneらによる研究では、遺伝子解析によってCDG Iaが確認されたシチリア人の成人兄弟2人の臨床的特徴が報告されました。これらの患者は、早期発症の小脳萎縮、精神障害、色素性網膜症など、N-グリコシル化の欠如に関連する様々な症状を示していました。弟の方がより重篤な症状を示し、グリコシル化異常もより顕著であることが血清トランスフェリンとα-1-アンチトリプシンの質量分析で確認されました。これらの研究は、N-グリコシル化の異常がCDGの病因に深く関わっており、患者間での症状の差異を理解するためには、グリコプロテオーム解析が有用である可能性があることを示しています。
分子遺伝学
Immtiazらによる2000年の報告は、英国におけるCDG-Iaの経験を反映しており、診断された患者の中で高い死亡率と、PMM2遺伝子の変異に関する重要な情報を提供しました。この研究は、PMM2遺伝子の変異が複合ヘテロ接合体であること、および遺伝子型と表現型との間に明確な相関が見られないことを示しました。
Neumannら（2003年）とVan de Kampら（2007年）の研究は、特定のPMM2遺伝子の変異が特定の臨床的表現型と関連している可能性を示唆しましたが、これらの関連は複雑であり、一部の患者では予想外の臨床的特徴が観察されました。
Najmabadiらによる2011年の研究は、遺伝的多様性のさらなる証拠を提供し、CDG-Iaの診断において、遺伝子検査が重要な役割を果たすことを強調しました。Martinez-Monsenyらによる2019年の研究は、PMM2遺伝子の変異と患者の臨床的表現型との間に相関がないことを再確認し、CDG-Iaの診断と管理における挑戦を浮き彫りにしました。
これらの研究は、CDG-Iaの分子遺伝学的基盤の理解を深めるとともに、遺伝子変異の同定が診断、予後評価、および潜在的な治療戦略の開発にどのように貢献できるかを示しています。遺伝子型と表現型の相関の欠如は、この疾患の複雑さを反映しており、個々の患者に対するパーソナライズされたアプローチを必要とします。
遺伝子型と表現型の関係
この研究の中心的な発見は、ホモ接合体変異を持つCDG患者が非常に少ないという事実です。ホモ接合体変異は、一般的に致死的または非顕性の表現型をもたらすとされています。この背景には、特定の残存酵素活性を持つ遺伝子型が生存に不可欠であるという考えがあります。つまり、CDG患者の生存には、病気に関連する酵素の少なくとも最低限の活性が必要であり、この最低限の活性は通常、複合ヘテロ接合体変異によってのみ提供されます。
Kaneらは、複合ヘテロ接合体変異を持つCDG患者の培養線維芽細胞のDNAを解析しました。この分析により、体細胞の多くが野生型対立遺伝子を含む遺伝子型を持っていることが明らかになりました。これは、有糸分裂組み換えによって体細胞で野生型対立遺伝子が生成される可能性があることを示唆しています。このプロセスは、複合ヘテロ接合型CDGを持つ個体における生存率や症状の変動に寄与している可能性があります。
この発見は、CDGに関連する特定の遺伝子変異がどのようにして生存可能な表現型をもたらすか、そしてなぜホモ接合体変異が稀であるのかという点について、新たな理解を提供しています。複合ヘテロ接合体変異を持つ個体において野生型対立遺伝子の生成が生存に寄与する可能性があることは、遺伝的多様性と生物学的適応の観点からも興味深い現象です。この研究は、CDGの遺伝子型と表現型の関係を解明する上で重要なステップであり、将来の治療戦略の開発に向けた貴重な情報を提供しています。
集団遺伝学
Bjursellら（1998）の研究は、この概念をさらに裏付けています。彼らはスカンジナビア西部のCDG I患者において、PMM2遺伝子の357C-A変異（601785.0010）と関連する特異的ハプロタイプを発見しました。この発見は、特定の遺伝子変異が地理的または民族的集団内で増幅される集団遺伝学の現象を示しています。
さらに、Brionesら（2002）はスペイン人患者におけるCDG Iaの遺伝的不均一性を強調しました。彼らの研究では、一般的な変異であるR141H（601785.0001）が全体の25％の頻度でしか見られず、ヨーロッパで広く見られるF119L（601785.0006）変異はスペイン人患者には一切見られなかったことが報告されています。代わりに、V44A（601785.0020）とD65Y（601785.0005）といった変異がスペイン人患者に特有であり、これらはポルトガル人やラテンアメリカ人患者でのみ報告されていることから、おそらくイベリア半島に起源を持つと考えられます。このような遺伝的不均一性は、スペイン人患者の表現型が非常に多様であり、一般的に他の集団の患者よりも軽度であることを説明しています。
これらの研究結果は、CDG Iaの遺伝的変異が地理的または民族的集団によって異なること、およびこれらの変異が集団内での病気の発症や表現型に影響を及ぼす可能性があることを示しています。このような集団遺伝学的アプローチは、疾患の診断、管理、および治療戦略を改善するための重要な情報を提供します。
命名法
CDGの症例には多様な原因と表現型が存在し、特定の遺伝子変異や生化学的欠損に基づいて詳細に分類されるようになりました。従来、分子レベルでの特徴づけがなされていない未型別または未分類の症例はCDG-xとラベル付けされ、OMIM番号212067で参照されていました。このようなラベル付けは、特定の遺伝子変異や生化学的欠損が明らかになるまでの一時的な分類法として機能していました。
Orlean (2000)によると、1999年11月にベルギーのLeuvenで開催された第1回CDGに関する国際ワークショップで、CDGの命名法の改訂が提案されました。この改訂の目的は、CDGの分類をより体系的かつ明確にすることで、研究者や臨床医が特定の症例を識別しやすくすることにありました。
命名法の改訂により、CDGは遺伝子変異の特定されたタイプごとに「CDG-Ia」、「CDG-Ib」などと分類されるようになりました。この体系では、ローマ数字が糖鎖合成の障害が起こる経路（例えば、ドルコールリン酸経路など）を示し、アルファベットが特定の遺伝子変異によって区別されます。この分類法は、CDGの複雑な性質を考慮に入れつつ、研究や臨床におけるコミュニケーションを促進することを目的としています。
このようにCDGの命名法は、疾患の分類と理解を進めるための重要なステップであり、研究や治療戦略の発展に貢献しています。
動物モデル
研究の主な発見
変異の影響: R137Hホモ接合体およびR137H/F118L複合ヘテロ接合体マウスは胚致死であり、R137Hホモ接合体ではPMM2酵素活性が全く残存しなかった。一方、R137H/F118Lマウスでは約11％の活性が残存し、F118Lホモ接合体マウスでは38〜42％のPMM2活性が残存し、臨床的には野生型マウスと同様であった。
マンノース投与の効果: ヘテロ接合体F118Lの女性マウスにマンノースを投与すると、複合ヘテロ接合体R137H/F118Lの胚の生存が可能となり、離乳後も生存した。これは、マンノース投与が糖鎖形成を正常化し、致死的な表現型を回避できることを示唆しています。
糖鎖形成の正常化: マンノース治療を受けた複合ヘテロ接合体マウスは、野生型マウスと同等の臓器発達と糖鎖形成を示しました。さらに、この治療効果は、通常の水を与えた後も持続しました。
意義と影響
この研究は、CDG-Iaの病態生理学と治療戦略に関する貴重な洞察を提供します。特に、マンノースの経口投与が複合ヘテロ接合体変異を持つ胚の生存と発達に及ぼす肯定的な影響は、CDG-Iaの将来的な治療法の開発に向けた有望な道を示しています。この研究は、胚発生過程における適切な糖鎖形成の重要性を明らかにし、リスクのある母親へのマンノース投与が子孫の表現型に及ぼす可能性のある肯定的な影響を示唆しました。
トランスジェニックマウスモデルを使用したこのような研究は、人間の遺伝性疾患のメカニズムを解明し、治療法を探求する上で重要な手段です。今後、この研究がCDG-Iaのより効果的な治療法開発にどのように貢献できるかについて、さらなる調査が期待されます。
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Schneiderらによる2012年の研究は、先天性グリコシル化異常症Ia型（CDG-Ia）の理解と治療に対して重要な貢献をしました。この研究では、ヒトのCDG-Iaに関連する特定の変異（R141HおよびF118L）を持つトランスジェニックマウスモデルを開発し、これらの変異がマウスにおけるPMM2活性と臨床的表現型にどのように影響するかを調査しました。
研究の主な発見
変異の影響: R137Hホモ接合体およびR137H/F118L複合ヘテロ接合体マウスは胚致死であり、R137Hホモ接合体ではPMM2酵素活性が全く残存しなかった。一方、R137H/F118Lマウスでは約11％の活性が残存し、F118Lホモ接合体マウスでは38〜42％のPMM2活性が残存し、臨床的には野生型マウスと同様であった。
マンノース投与の効果: ヘテロ接合体F118Lの女性マウスにマンノースを投与すると、複合ヘテロ接合体R137H/F118Lの胚の生存が可能となり、離乳後も生存した。これは、マンノース投与が糖鎖形成を正常化し、致死的な表現型を回避できることを示唆しています。
糖鎖形成の正常化: マンノース治療を受けた複合ヘテロ接合体マウスは、野生型マウスと同等の臓器発達と糖鎖形成を示しました。さらに、この治療効果は、通常の水を与えた後も持続しました。
意義と影響
この研究は、CDG-Iaの病態生理学と治療戦略に関する貴重な洞察を提供します。特に、マンノースの経口投与が複合ヘテロ接合体変異を持つ胚の生存と発達に及ぼす肯定的な影響は、CDG-Iaの将来的な治療法の開発に向けた有望な道を示しています。この研究は、胚発生過程における適切な糖鎖形成の重要性を明らかにし、リスクのある母親へのマンノース投与が子孫の表現型に及ぼす可能性のある肯定的な影響を示唆しました。
トランスジェニックマウスモデルを使用したこのような研究は、人間の遺伝性疾患のメカニズムを解明し、治療法を探求する上で重要な手段です。今後、この研究がCDG-Iaのより効果的な治療法開発にどのように貢献できるかについて、さらなる調査が期待されます。
歴史
また、病態の呼称に関してもJaekenは重要な見解を示しました。一部では、この疾患を「デシアロトランスフェリン発育不全症候群」と称していましたが、Jaekenはこの呼称が不適切であると指摘しました。その理由は、CDGにおける血清タンパク質の異常がシアル酸やトランスフェリンに限定されないためです。実際、CDGは糖鎖生合成経路全体にわたる多様な異常を特徴としており、その影響はトランスフェリンにとどまらず、多くの糖タンパク質に及びます。
この病態の名称として「先天性糖脂質異常症」が広く受け入れられるようになったのは、これらの理由からです。CDGの名称は、疾患の根本的な生化学的異常、つまり糖脂質（糖鎖）の合成や加工における遺伝的異常を反映しており、その臨床的、生化学的、分子生物学的な多様性を包括的に捉えています。Jaekenらによる先駆的な研究とその後の研究により、CDGに関する理解は大きく進展し、多くの患者とその家族に正確な診断と治療の可能性をもたらしました。
疾患の別名
JAEKEN SYNDROME
PHOSPHOMANNOMUTASE 2 DEFICIENCY
CARBOHYDRATE-DEFICIENT GLYCOPROTEIN SYNDROME, TYPE Ia, FORMERLY
ヤエケン症候群
ホスホマンノームターゼ2欠損症
Ia型炭水化物欠乏性糖タンパク質症候群（旧
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
