疾患概要
Congenital bilateral absence of vas deferens 先天性両側精管欠損症 277180 AR 3
先天性両側性精管欠損症（CBAVD）は、CFTR遺伝子の変異によって引き起こされることがあり、約80種類の変異が同定されています。これらの変異は、塩化物チャネルの機能障害を引き起こし、細胞内外の塩化物イオンと水の正常な流れを妨げます。結果として、男性生殖器の細胞が異常に粘着性の高い粘液を産生し、これが精管の形成を妨げ、精子の劣化や精管の欠如につながります。CBAVDの男性は、自然に子供を持つことが困難であり、生殖補助医療に頼ることが多くなります。多くの男性が軽度の変異を持ち、CFTRタンパク質が機能の一部を保持できるケースがありますが、一部の男性は1つの遺伝子コピーに軽度の変異ともう1つのコピーに重篤な変異を持ち、嚢胞性線維症のリスクを高めます。
先天性両側性精管欠損症（CBAVD）は、精巣から射精管へ精子を輸送する役割を果たす精管が正常に発達しないことにより生じる病状です。この状態では、精巣自体は正常に発達し、正常に機能しますが、精子が体外に排出される通路が存在しないため、精子が精液に混ざることができません。結果として、CBAVDを持つ男性は、生殖補助医療（例えば、精巣内精子抽出術（TESE）や顕微授精（ICSI）など）を利用しない限り、子供をもうけることが困難となります。この疾患が性欲や性的パフォーマンスに影響を与えることは一般に報告されていません。
CBAVDは単独で発症することもありますが、嚢胞性線維症（CF）という粘液腺の遺伝性疾患の一症状として現れることもあります。嚢胞性線維症は、主に呼吸器系に進行性の障害をもたらし、慢性的な消化器系の問題を引き起こす疾患です。CBAVDを持つ男性の多くは、嚢胞性線維症の他の典型的な徴候を示さないことが多いですが、一部の男性は軽度の呼吸器系または消化器系の問題を経験することがあります。
CBAVDの診断は、通常、不妊症の評価の一環として行われます。治療は、患者が子供を持つことを望む場合、主に生殖補助技術に焦点を当てて行われます。また、CBAVDが嚢胞性線維症と関連している場合は、適切な遺伝カウンセリングが推奨されます。
先天性両側性輸精管欠損症（CBAVD）は閉塞性無精子症の男性の25％以上に見られる状態で、輸精管が完全に欠損しているか部分的にしか存在しないことが特徴です。この疾患は、精子を精巣から射精管に輸送する管の発達障害によって生じます。CBAVDを有する男性の約80％でCFTR遺伝子の変異が同定されており、これは嚢胞性線維症（CF）と関連した遺伝子であることから、CBAVDとCFとの間に遺伝的な関連があることが示唆されています（Patatらによる要約、2016年）。
さらに、CBAVDの遺伝的多様性に関して、ADGRG2遺伝子の変異もCBAVDの原因の一つとして特定されています。ADGRG2遺伝子に変異がある場合、それはX連鎖性CBAVD（CBAVDX、300985）と呼ばれる別の形態のCBAVDを引き起こすことがあります。このことは、CBAVDが単一の遺伝子変異によって引き起こされるだけでなく、複数の遺伝的要因によっても発症する可能性があることを示しています。
これらの発見は、CBAVDの診断、遺伝カウンセリング、治療計画において重要な意味を持ちます。特に、生殖補助技術を利用する場合、遺伝的要因を考慮に入れることが重要です。また、CFTR遺伝子の変異を有するCBAVD患者は、嚢胞性線維症の他の症状を発症するリスクも考慮する必要があります。遺伝子検査は、これらの疾患の診断と管理において不可欠なツールとなっています。
臨床的特徴
CBAVDの遺伝的背景と嚢胞性線維症
CBAVDは、単独で発生する場合もあれば、嚢胞性線維症（CF）の症状の一部として現れる場合もあります。嚢胞性線維症は、CFTR遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性の疾患で、主に肺や膵臓に影響を及ぼしますが、男性の生殖器系にも影響を与えることが知られています。
腎奇形とCBAVDの関連
Augartenらによる研究は、CBAVD患者の中で腎奇形を有するケースは嚢胞性線維症ではない可能性が高いことを示唆しています。この研究では、腎奇形を持つCBAVD患者群では、CFTR遺伝子の変異が認められず、汗の塩化物濃度も正常であったことが報告されています。これに対して、腎奇形を持たないCBAVD患者の中には、嚢胞性線維症の変異を有するケースや、汗の塩化物濃度が高いケースが多く見られました。
CBAVDと嚢胞性線維症の診断
Dumurらによる研究は、腎発育不全を伴わないCBAVDの多くが嚢胞性線維症と関連していると結論づけています。この研究では、特にCFTR遺伝子の変異が明らかにされていない場合に、発汗検査が嚢胞性線維症との関連を証明する有用なツールであることを明らかにしました。発汗検査は、体から排出される汗の塩化物濃度を測定することにより、嚢胞性線維症の診断に役立ちます。
結論
CBAVDは、単独で発生する場合もあれば嚢胞性線維症の一環として現れる場合もあり、その診断と治療には、遺伝的検査や発汗検査などの包括的な評価が必要です。腎奇形の有無は、CBAVDの原因が嚢胞性線維症に関連しているかどうかを区別する上で重要な手がかりとなり得ます。これらの知見は、男性不妊症の原因を理解し、適切な治療戦略を立てる上で貴重な情報を提供します。
遺伝
嚢胞性線維症を持つ男性が子供の父親になる場合、彼の遺伝的状態が子供に影響を与えるかどうかは、彼のパートナーの遺伝的状態にも依存します。男性が嚢胞性線維症の患者である場合、彼は変異遺伝子の2つのコピーを持っています。もし彼のパートナーが非保因者（変異遺伝子のコピーを持たない）であれば、子供は1つの変異遺伝子のコピーを受け継ぎ、疾患の保因者になりますが、疾患を発症することはありません。しかし、パートナーもCFTR遺伝子の変異の保因者である場合、彼らの子供が嚢胞性線維症を発症するリスクは25%になります。
先天性精管欠損症（Congenital Bilateral Absence of the Vas Deferens, CBAVD）もCFTR遺伝子の変異に関連する疾患の一つであり、多くの場合、嚢胞性線維症の軽度の形態とみなされます。CBAVDを持つ男性は、生殖補助医療を利用して子供を持つことが可能ですが、この状態がCFTRの変異によるものである場合、子供が嚢胞性線維症やCBAVDを発症するリスクが考慮される必要があります。一方で、CBAVDがCFTRの変異によるものでない場合、嚢胞性線維症を発症するリスクは特に増加しません。
これらの事例では、遺伝カウンセリングが重要であり、潜在的なリスクを理解し、適切な決定を下すための支援を提供します。
先天性両側性精管形成不全（CBAVD）の遺伝的側面に関する研究は、家系研究を通じてこの状態が遺伝的要因によって引き起こされる可能性を示唆しています。Schellen and van Straaten（1980）は、4人の兄弟がCBAVDである家系を報告しましたが、この家系で嚢胞性線維症の証拠は見つかりませんでした。一方で、Rigotら（1991）やAnguianoら（1992）の研究は、CBAVD患者の中には軽度の嚢胞性線維症（CF）のキャリアである可能性が高いことを示しており、多くのケースでCFTR遺伝子の変異が検出されています。
Silberら（1990）の研究は、CBAVD患者から採取した精子を用いた体外受精に成功した例を報告し、CBAVD患者でも生殖補助医療を通じて子供を持つ可能性があることを示しています。
遺伝的要因に関しては、Martinら（1992）は、CBAVDがX連鎖性劣性遺伝または常染色体優性遺伝の可能性を示唆し、特に常染色体優性遺伝の場合、罹患した男性の母親には月経管退縮の正常な遺残（ガートナー管）がないはずであると述べていますが、実際にはガートナー管は臨床的には検出されません。
これらの研究結果は、CBAVDの遺伝的背景が複雑であることを示しており、特にCFTR遺伝子の変異が関連していることが強調されています。CBAVDの診断と治療において、遺伝的検査が重要な役割を果たすことが予想されます。
頻度
嚢胞性線維症遺伝子（CFTR）の変異は、CBAVDだけでなく、嚢胞性線維症の原因としても知られていますが、CFTR遺伝子の特定の変異は、肺や膵臓に影響を与える嚢胞性線維症の典型的な症状を引き起こすことなく、CBAVDのみを引き起こすことがあります。このため、CBAVDを持つ男性は、しばしば嚢胞性線維症の他の症状がないにも関わらず、CFTR遺伝子の変異を保有していることがあります。
CBAVDが男性の不妊症の1％から2％を占めるという事実は、男性不妊症の診断と治療においてCFTR遺伝子のスクリーニングを考慮する重要性を強調しています。CFTR遺伝子変異のスクリーニングは、CBAVDの原因を特定し、適切な治療法を提供するための重要な手段となります。このような治療には、精巣内精子採取（TESE）や顕微授精（ICSI）などの生殖補助技術が含まれることがあります。
原因
CFTR遺伝子の役割
塩化物イオンチャネル: CFTRタンパク質は、細胞の表面に存在する塩化物イオンチャネルであり、塩化物イオンの細胞内外への移動を調節します。これにより、体内の水分バランスと粘液の粘度が維持されます。
粘液の質: CFTR遺伝子に変異がある場合、粘液の粘度が高くなり、これが気道や消化管、生殖器系などの機能不全を引き起こします。
CBAVDとCFTR遺伝子変異
非定型嚢胞性線維症: CBAVDがCFTR遺伝子変異を伴う場合、特に他のCFの症状が伴わない場合、非定型嚢胞性線維症の一形態とみなされます。
男性生殖器への影響: CFTR遺伝子の変異は、精管の形成障害に関与し、精管が劣化または欠如する原因となります。これは、精管内の異常に粘着性のある粘液が原因で、精子の通過を妨げるためです。
診断
治療・臨床管理
CFTR遺伝子の変異は、CBAVDだけでなく、嚢胞性線維症のような他の健康問題のリスクも高めるため、CBAVDの診断を受けた場合は、遺伝カウンセリングを受けることが推奨されます。これにより、患者とその家族が持つ遺伝的リスクの理解が深まり、適切な管理戦略を立てることができます。
分子遺伝学
Goshenら（1992）は、輸精管の線維性置換を伴う2歳半の男児の症例を報告しました。この患者は、CFの典型的な症状である脂肪性下痢と塩化物上昇を示し、DNA検査によりCFTR遺伝子のdelF508変異とtrp1282-to-ter変異の複合ヘテロ接合が確認されました。
Rave-Harelら（1995）は、CBAVDを有する2人の兄弟が同じCFTR対立遺伝子を持っていることを示しましたが、この仮説はすべての家系で支持されたわけではありません。この結果から、CBAVDの原因はCFTR遺伝子変異だけでなく、他の遺伝子座や部分的に浸透するCFTR遺伝子変異による可能性も示唆されました。
Mercierら（1995）は、CBAVD患者におけるCFTR遺伝子の新規ミスセンス変異を同定しましたが、患者の76％で2つのCFTR変異を同定できませんでした。この研究は、CBAVDの病因が複雑であることを示しています。
Chillonら（1995）は、102人のCBAVD患者においてCFTR遺伝子の変異と5T対立遺伝子の関連性を調査し、CFTRの1コピーに5T対立遺伝子があり、もう1コピーにCF変異がある組み合わせがCBAVDの一般的な原因であると結論付けました。
Grangeiaら（2007）とSunら（2006）の研究は、CBAVD患者におけるCFTR変異と5T対立遺伝子の関連性をさらに裏付けています。
Caiら（2019）の研究は、一側性輸精管欠損症（CUAVD）患者においてもCFTRバリアントが一般的であり、特に5T対立遺伝子がCUAVDリスクの上昇と関連している可能性があることを示しました。
これらの研究は、CBAVDおよびCUAVDの遺伝的背景の理解を深め、遺伝的カウンセリングや将来の治療戦略の開発に貢献しています。
疾患の別名
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
