疾患の別名
APECED
APS type 1
APS1
Autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1
Autoimmune polyendocrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophy
Autoimmune polyglandular syndrome, type 1
PGA I
Polyglandular autoimmune syndrome, type 1
Polyglandular type I autoimmune syndrome
疾患概要
APS1の主な臨床症状:
特徴: APS1は3つの主な症状のうち2つを有することが特徴です。これらの症状はアジソン病（副腎不全）、副甲状腺機能低下症（カルシウム代謝の異常）、慢性皮膚カンジダ症（皮膚のカンジダ菌感染）です。
症状の変動性:
表現型の多様性: APS1の表現型は、兄弟間でさえも異なることがあります。これは、同じ遺伝的条件下でも症状の現れ方に個人差があることを意味します。
副甲状腺機能低下症の初期発現:
初期症状: 一部の患者では、APS1の初期症状として副甲状腺機能低下症が明らかになることがあります。
発現のピーク: この症状の発現率は、患者が5歳前後の時にピークに達することがあります。
長期間の追跡調査によるさらなる特徴の発現:
追加症状の発現: 長期間の追跡調査により、APS1のさらなる特徴が明らかになることがあります。これは、症状が時間とともに進行しやすいことを示しています。
APS1は自己免疫疾患の一種であり、複数の内分泌腺に影響を及ぼします。この症候群の診断と治療は、個々の患者に応じた包括的なアプローチを要することが示唆されます。
自己免疫性多発性内分泌疾患-カンジダ症-外皮ジストロフィー（APECED）は、AIRE遺伝子の90以上の変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。APECEDの主な特徴は慢性粘膜皮膚カンジダ症（CMC）で、真菌の一種であるカンジダによる皮膚、爪、体腔の粘膜の感染症が特徴です。APECEDは内分泌系や他の臓器や組織の機能障害も引き起こします。
AIRE遺伝子の変異は自己免疫制御因子タンパク質の機能を損なうことで、免疫細胞が体内の臓器を攻撃し、自己免疫を引き起こす可能性があります。この異常反応により健康な細胞や組織が炎症により損傷することがあります。特に副腎、副甲状腺などの臓器への自己免疫性障害はAPECEDの主要な特徴です。
さらに、AIRE遺伝子の変異はIL-17経路に影響を与えることが示唆されています。この経路はカンジダに対する防御に重要で、特定の抗菌性タンパク質セグメントの産生を促進し、粘膜表面でのカンジダの増殖を制御します。IL-17サイトカインの機能障害により、APECED患者ではCMCが引き起こされると考えられています。
APECEDの主な特徴は以下の通りです。
慢性粘膜皮膚カンジダ症（CMC）: カンジダという真菌による感染症で、皮膚、爪、体腔の湿った内張り（粘膜）に影響を及ぼします。CMCは慢性で再発を繰り返すことが特徴です。APECED患者のほとんどは口腔カンジダ症（鵞口瘡）を発症し、食道感染もよく見られます。
副甲状腺機能低下症: 副甲状腺の機能不全により、副甲状腺ホルモンの産生が減少します。これはカルシウムとリンの体内利用に影響を与え、しびれ感、筋肉痛、けいれん、脱力感、疲労感などを引き起こします。
副腎機能不全（自己免疫性アジソン病）: 副腎の障害によりホルモン産生が低下し、疲労、筋力低下、食欲不振、体重減少、低血圧、皮膚の色変化などの症状が現れます。
他にもAPECEDは、1型糖尿病、低身長、不妊症、甲状腺機能不全など、様々な内分泌系の問題を引き起こすことがあります。また、非内分泌組織にも影響を及ぼし、蕁麻疹性発疹、エナメル質低形成、消化器系の障害、胃炎、肝炎、肺炎、シェーグレン様症候群、腎炎、ビタミンB12欠乏症、脱毛、白斑、高血圧、脾臓の異常など、多岐にわたる症状を引き起こすことがあります。
臨床的特徴
吸収不良と下痢は非常に顕著で、臨床像を支配することがある（Prader, 1972）。
Neufeldら（1980、1981）は、ポリグランデュラー自己免疫症候群の3つのタイプを認め、自己免疫性アジソン病患者295人について多腺性自己免疫症候群の一部として情報を収集した。PGA Iはアジソン病、副甲状腺機能低下症、慢性粘膜皮膚カンジダ症のうち少なくとも2つを有する患者で代表され、PGA IIとPGA IIIはそれぞれ異なる特徴を持つ。
自己免疫性副腎機能不全では、孤立性低アルドステロン症が一過性の状態として起こることがある（Saenger, 1984）。
McKusick（1985）はアカラシアとの関連を認め、Hendrix（1985）はアカラシアと自己免疫性の関連に疑問を投げかけた。
Ahonenら（1990）は、54家族68人のAPECED患者に関する追跡調査データを報告し、疾患の臨床スペクトルの広さを強調した。
Betterleら（1998）はAPECEDの臨床所見をレビューし、関連する軽症の臨床疾患や初発症状の時期について述べた。
Maghnieら（2000）は中枢性糖尿病患者79人のうち、1人がAPECEDを有することを確認した。
Faiyaz-Ul-Haqueら（2009）は、アラブ血族からのAPS1患者18人を調査し、特定の症状が早期に発現することを指摘した。
Zaidiら（2009）は、インド人APS1患者9人を報告し、特異な症状や敗血症による死亡例を記載した。
Bourgaultら（2015）は、APS1が確認された患者5人の眼の特徴と網膜表現型について報告した。
Liら（2017）は、AIPS1とAIRE遺伝子の変異を有する3人の兄弟姉妹に関する研究を行い、特定の臨床的、生化学的徴候について記載した。
これらの研究は、APECEDの臨床的特徴の多様性と複雑性を示しています。
ペルシャ系ユダヤ人型多腺欠損症候群
ペルシャ系ユダヤ人型多腺欠損症候群は、自己免疫性多発性内分泌疾患（APECED）の一形態として知られ、特定の民族集団において特異的な臨床的特徴を示します。
Shapiroら（1987年）の研究:
5人のペルシャ系ユダヤ人に多腺欠乏症の変種が発見された。
すべての患者に原発性副甲状腺機能低下症と性腺機能低下症があり、一部に副腎不全、インスリン依存性糖尿病、潜在性甲状腺機能低下症があった。
高い頻度の性腺機能低下症が特徴的だった。
副甲状腺機能低下症は最も一般的な初発症状で、多くの患者で10歳以前に発症した。
ZlotogoraとShapiro（1992年）の研究:
イランのユダヤ人コミュニティーにおいて、副甲状腺機能低下症を含むPGA Iと思われる症状を持つ19家族が報告された。
副腎不全、口腔カンジダ症、性腺機能低下症などが見られた。
この疾患は常染色体劣性遺伝とされ、イラン系ユダヤ人の有病率は6,500から9,000分の1と推定された。
Bjorsesら（1996年）の研究:
フィンランドとイラン系ユダヤ人のAPECED家族に連鎖解析とハプロタイプ解析を行った。
21q22.3の染色体領域に重要な遺伝子座が特定された。
異なる集団でのAPECEDは21番染色体上の遺伝子の異なる変異によるものとされた。
EisenbarthとGottlieb（2004年）の研究:
自己免疫性多内分泌症候群I型（APECED）、自己免疫性多内分泌症候群II型、免疫機能障害と下痢を伴うX連鎖性多内分泌症を比較研究した。
これらの研究は、特定の民族集団における自己免疫性多発性内分泌疾患（APECED）の特異な臨床的特徴と遺伝的背景を明らかにしています。特にペルシャ系ユダヤ人においては、副甲状腺機能低下症や性腺機能低下症が特徴的であり、遺伝的には常染色体劣性遺伝であることが示唆されています。また、フィンランド人とイラン系ユダヤ人に共通する遺伝子座が21q22.3領域にあることが示されていますが、異なる集団で異なる創始者変異が存在することも指摘されています。
マッピング
この研究では、DNAマーカーを使用して遺伝子の位置を特定しました。連鎖不平衡の研究は、解析の精度を高めるのに役立ち、遺伝子の位置を約500kbの範囲内に絞り込むことができました。この成果は、APECEDに関わる遺伝子が6番染色体の主要組織適合複合体（MHC）領域以外に位置する、おそらく最初の自己免疫疾患関連遺伝子として特定されたことを意味します。
この発見は、自己免疫疾患の研究において画期的であり、自己免疫疾患の発症機序や遺伝的背景に関する理解を深めるのに大きく寄与しました。また、特定の遺伝子座が自己免疫疾患と強く関連していることを明らかにし、将来の治療法や診断法の開発に向けた基盤を築く重要な一歩となりました。
遺伝
Foxら（1970年）:
研究内容: 特発性アジソン病の2人の女性の兄弟姉妹を持つ、いとこ同士の両親の子供について報告。
患者の状態: 一人は原発性副甲状腺機能低下症、もう一人は口腔カンジダ症を発症していた。
Ahonen（1985年）:
研究内容: 42家系58人の患者に対する遺伝子解析を行い、自己免疫性多内分泌症候群の遺伝的背景を調査。
結果: 常染色体劣性遺伝のパターンが確認され、この症候群の遺伝的原因を裏付けた。
Cetaniら（2001年）:
研究内容: イタリアの家族における自己免疫性多内分泌症候群の遺伝パターンを研究。
結果: 優性遺伝を示唆する遺伝パターンが同定された。
これらの研究は、自己免疫性多内分泌症候群が異なる遺伝的パターンを持つ可能性があることを示しています。Foxら（1970年）とAhonen（1985年）の研究は、家族内での特定の遺伝的傾向を示し、Cetaniら（2001年）の研究は、遺伝的多様性と異なる遺伝パターンが存在することを示唆しています。これらの研究は、自己免疫性多内分泌症候群の理解を深め、遺伝カウンセリングや将来的な治療戦略の開発に役立つ可能性があります。
頻度
一般的な発生率: APECEDはヨーロッパのほとんどの集団で約90,000人から200,000人に1人の割合で発生します。
特定の集団での発生率: イラン系ユダヤ人、サルデーニャ人、フィンランド人などの特定の集団では、この疾患の発症率が高く、約9,000人から25,000人に1人の割合で発症することがあります。
これらの数値は、APECEDが一般的な集団では比較的希少であるものの、特定の民族や地域集団においてはより頻繁に見られることを示しています。遺伝的要因や地理的な背景が、この疾患の発症率に影響を与えている可能性があります。APECEDの診断、治療、および研究は、これらの特定の集団において特に重要となるでしょう。
原因
AIRE遺伝子に変異がある場合、自己免疫制御因子タンパク質の機能が低下または消失することがあります。その結果、免疫系が体内のタンパク質と外敵を適切に区別できず、自己免疫反応が生じる可能性があります。この自己免疫反応は炎症を引き起こし、健康な細胞や組織に損傷を与えます。副腎、副甲状腺、その他の臓器に対する自己免疫性障害はAPECEDの主要な特徴の多くに関与しています。
さらに、AIRE遺伝子の変異はIL-17経路への影響も示唆されています。この経路は、IL-17サイトカインに依存するシグナル伝達により炎症を引き起こし、カンジダの増殖を制御する抗菌性ペプチドの産生を促進します。IL-17サイトカインへのダメージにより、AIRE遺伝子の変異はIL-17経路の機能障害を引き起こし、CMCを引き起こす可能性があります。
研究者らは、APECEDに関連する特定のAIRE遺伝子変異の影響の違いや、他の未同定遺伝子変異が症状の個体差や集団差を説明する要因となる可能性を検討しています。
病因
自己抗体
自己抗体による自己免疫反応は、多くの自己免疫性疾患、特に自己免疫性多発性内分泌疾患（APECED）の病因として重要な役割を果たします。以下に、この分野のいくつかの主要な研究成果を要約します。
BlizzardとKyle（1963年）: アジソン病患者の多くで抗副腎抗体と抗甲状腺抗体が見つかり、自己免疫の概念に対する実質的な証拠を提供しました。
Hungら（1963年）: アジソン病の兄弟に循環性の副腎抗体を発見しました。
Krohnら（1992年）: アジソン病患者の血清サンプルで副腎蛋白に対する沈降抗体を発見しました。
Husebyeら（1997年）: PGA I患者の約半数で膵β細胞の芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素に対する自己抗体を発見しました。
Clementeら（1997年）: 副腎皮質と肝臓の蛋白質に対する自己抗体を調査し、APS I患者の自己免疫症の病因を探りました。
Cihakovaら（2001年）: APECED患者の血清でステロイド生成P450シトクロムに対する自己抗体を発見しました。
Hedstrandら（2000年）: 円形脱毛症患者の血清中のチロシン水酸化酵素に対する自己抗体を同定しました。
Ekwallら（2000年）: APS I患者のビオプテリン依存性水酸化酵素に対する自己抗体を研究しました。
Gyllingら（2000年）: APECED患者におけるIDDMの発症と関連する自己抗体を調査しました。
Soderberghら（2004年）: APS I患者における様々な自己抗体の役割を評価しました。
Gyllingら（2003年）: 副甲状腺機能低下症の決定因子と機序を研究しました。
Alimohammadiら（2008年）: APS1と副甲状腺機能低下症を合併した患者における特異的自己免疫の研究を行いました。
Puelら（2010年）: APS1患者におけるIL17A、IL17F、IL22に対する中和IgG自己抗体の発見を報告しました。
これらの研究は、APECEDやその他の自己免疫疾患の病因が、特定の自己抗体による自己免疫反応によるものであることを示しています。これらの自己抗体は、特定の内分泌腺やその他の組織に対して攻撃的な反応を引き起こし、症状の発症に寄与しています。
CD8陽性T細胞の恒常性の喪失
Laaksoら（2011年）の研究は、APECED（自己免疫性ポリグランデュラー症候群I型）患者におけるCD8陽性T細胞の恒常性の喪失に関する重要な洞察を提供しています。APECEDはAIRE遺伝子の機能喪失変異によって引き起こされる疾患で、以下のような結果が観察されました。
CD8陽性／CD45RO陰性T細胞の増加: APECED患者において、増殖マーカーKi67を発現するCD8陽性／CD45RO陰性T細胞（ナイーブT細胞）が増加していました。
IL7の増加とIL7Rの減少: 血漿中のIL7が増加し、CD8陽性細胞上のIL7受容体（IL7R）が減少していました。
CD4陽性T細胞の減少: CD4陽性T細胞も減少していました。
その他の変化: CD8RA細胞ではCD5、CD62L、CCR7の発現が減少し、パーフォリンの発現が増加していました。また、胸腺からの最近の移民を示すマーカーであるCD31の発現も減少していました。
これらの結果から、Laaksoらは、CD8陽性T細胞の恒常性の喪失がAPECEDの病態に重要な役割を果たしている可能性が高いと結論付けました。この発見は、APECEDの病態生理学を理解する上での新しい視点を提供し、将来の治療法の開発に貢献する可能性があります。
分子遺伝学
Nagamineら（1997年）:
スイスとフィンランドのAPECED患者でAIRE遺伝子の2つの変異（R257X、K83E）を発見。
フィンランドとドイツのAPECEDコンソーシアム（1997年）:
5つのAIRE変異を同定。フィンランドで一般的な変異に加え、4つの新規変異を特定。
Pearceら（1998年）:
英国のAPS I患者からAIRE遺伝子の13bpの欠失変異（607358.0003）を発見。創始者効果の示唆。
Halonenら（2002年）:
APECED患者のAIREとHLAクラスII遺伝子型を研究。AIRE変異と症状の関連性は限られ、HLAクラスIIが重要な決定因子であることを結論付けた。
Harrisら（2003年）:
AIRE遺伝子のエクソン8に13bpの欠失を持つ患者で、可逆性の骨幹部異形成との関連を報告。
Stolarskiら（2006年）:
ポーランドのAPECED患者からAIRE遺伝子の6つの異なる変異を同定。R257Xが最も一般的。
Eggermannら（2007年）:
特発性副甲状腺機能低下症の患者で、R257Xと964del13の複合ヘテロ接合を発見。
Faiyaz-Ul-Haqueら（2009年）:
アラブ血族からのAPS1患者で、AIRE遺伝子の再発性変異1個と新規変異4個を同定。
Zaidiら（2009年）:
インドのAPS1患者で、3つの既知変異と2つの新規変異のホモ接合性を同定。
Liら（2017年）:
副甲状腺機能低下症の兄弟3人で、AIRE遺伝子の再発性13bp欠失とスプライシング変異の複合ヘテロ接合を発見。
これらの研究は、APECEDの複雑な遺伝的背景と、AIRE遺伝子変異が疾患の発症にどのように関与しているかを理解する上で重要な貢献をしています。
自己免疫性多内分泌症候群、I型、常染色体優性遺伝
Cetaniら（2001）の研究では、イタリアの家族において自己免疫性多内分泌症候群（APECED）の優性遺伝パターンが同定されました。この研究では、甲状腺機能低下症の高い有病率が示され、典型的な自己免疫性多内分泌症の患者においてAIRE遺伝子のエクソン6で新規ミスセンス変異（G228W; 607358.0007）がヘテロ接合状態で発見されました。この変異は自己免疫制御因子遺伝子のコード配列全体でヘテロ接合性の変異が1つしか認められなかったプロバンドにおいて、優性遺伝的に作用していました。家系図の解析では、APECEDの表現型が各世代で子孫に直接伝達されることが示されました。この家系では、G228W変異は自己免疫性甲状腺炎と密接に関連していましたが、完全な自己免疫性多内分泌症の表現型の浸透率は低かった。
Ilmarinenら（2005）の研究では、SANDドメインに変異のあるAIREタンパク質が野生型AIREに及ぼす影響をin vitroで解析しました。G228W変異体は細胞内局在を変化させ、野生型AIREのトランス活性化能力を著しく破壊しました。この研究は、G228Wタンパク質がドミナントネガティブ作用を示し、トランス活性化に必要な複合体の形成を妨げると結論づけました。
これらの研究結果は、AIRE遺伝子の変異がどのようにして自己免疫性多内分泌症の発症に寄与するかを理解する上で重要です。特に、優性遺伝的な影響を持つ変異の同定は、APECEDの遺伝的背景の多様性を示しています。
遺伝子型と表現型の関係
研究の主な発見は以下の通りです。
AIRE遺伝子変異を持つAPS1疑い患者の45％以上が慢性粘膜皮膚カンジダ症、副甲状腺機能低下症、副腎機能不全の3つの疾患のうち少なくとも2つを発症していました。これに対して、AIRE遺伝子変異を持たないAPS1疑い患者の中で古典的な3つの疾患のうち2つを発症している患者は約16％でした（p値0.01未満）。
副甲状腺機能低下症はAIRE遺伝子変異のあるプローバントで有意に高頻度（pは0.0001未満）でしたが、1型糖尿病と甲状腺機能低下症はAIRE遺伝子変異陰性のプローバントで有意に高頻度（pは0.01未満）でした。
家族性副甲状腺機能低下症が疑われたプロバンドのうち、明らかに孤立性副甲状腺機能低下症であった5人の小児は、AIRE遺伝子の変異がホモ接合体でした。
研究者らは、自己免疫性副甲状腺破壊がAPS1の早期症状であり、5歳頃に発症のピークがあることを指摘しました。しかし、これらの5人のプロバンドが将来APS1のさらなる特徴を発症するかどうかは未確定です。この研究は、AIRE遺伝子の変異とAPS1の臨床的特徴の相関に関する重要な情報を提供しています。
集団遺伝学
Perheentupa（1980年）: フィンランドでは28家系40例のAPECEDが確認され、この疾患がフィンランドの特定の亜集団で高頻度であることが示されました。
Ahonen（1985年）: APECEDが「フィンランドに伝わる疾患」の一部であることを示しました。
Bjorsesら（2000年）: APECEDはフィンランド人、イラン系ユダヤ人、サルデーニャ人といった遺伝的に隔離された集団で高頻度であることを述べました。
Falorniら（2004年）: イタリア人患者222人のうち11人にAPS1を認め、イタリアにおけるAPECEDの存在を示しました。
有病率の比較:
フィンランド: 25,000人に1人（Ahonenら、1990年）
サルデーニャ: 14,000人に1人（Rosatelliら、1998年）
ノルウェー: 80,000人に1人（Myhreら、2001年）から90,000人に1人（Wolffら、2007年）
スロベニア: 43,000人に1人（Podkrajsekら、2005年）
ポーランド: 129,000人に1人（Stolarskiら、2006年）
これらの研究は、APECEDが遺伝的に隔離された集団において特に高い有病率を示すことを示しており、これらの集団における創始者効果や遺伝的浮動の結果である可能性があります。フィンランドやサルデーニャなどの地域で特に高い有病率は、地理的または文化的隔離が遺伝的多様性に与える影響を示す良い例となっています。
動物モデル
マウスAire変異の開発:
マウスでAIRE遺伝子の変異（C313XおよびY86C、V303M、C313Y、C442G）を作成。これらはヒトのAIRE遺伝子の常染色体劣性変異（C311XおよびY85C）および優性変異（V301M、C311Y、C446G）をモデル化したもの。
C313Yヘテロ接合体マウス:
このマウスモデルは、肝臓、前立腺、唾液腺にリンパ球浸潤を示し、眼、胃、肝臓に対する自己抗体を発症した。最終的には致死的な消耗性疾患で死亡。
C442Gヘテロ接合体突然変異マウス:
このマウスモデルでは、網膜変性と前立腺炎の不完全貫入が見られ、表現型はより穏やかだった。
V303M変異:
機能的には非病理的であることが明らかになった。
C313XまたはY86C変異のホモ接合体マウス:
EpCAMに富む間質でAireタンパク質の発現がなく、C313X変異はmRNAのナンセンス崩壊、Y86C変異はタンパク質分解によるタンパク質発現の欠如が原因だった。
この研究は、APECEDの病態メカニズムを理解し、将来の治療法の開発に役立つ新たな洞察を提供しています。AIRE遺伝子の異なる変異がどのように疾患の異なる表現型に寄与するかを明らかにし、ヒトの病態を理解する上で重要な基礎的な情報を提供しました。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
