疾患概要
小児の交代性片麻痺は、一時的な麻痺の再発を特徴とする神経疾患で、多くの場合、身体の片側が影響を受けます（片麻痺）。あるエピソードでは、麻痺が体の片側から反対側へと交代するか、または両側が同時に影響を受けることもあります。これらのエピソードは乳児期または幼児期、通常は生後18ヶ月以前に始まり、麻痺は数分から数日間続くことがあります。
麻痺だけでなく、突然制御不能な筋活動の発作も起こり得ます。これには不随意な手足の動き（コレオアテトーシス）、筋肉の緊張（ジストニア）、眼球の動き（眼振）、息切れ（呼吸困難）などが含まれます。小児交代性片麻痺の患者は、突然皮膚が赤くなったり熱くなったり（紅潮）、異常に青白くなる（蒼白）こともあります。これらの発作は片麻痺のエピソード中に起こることも、片麻痺とは別に起こることもあります。
片麻痺のエピソードや制御不能な運動は、ストレス、極度の疲労、低温、入浴など特定の要因によって引き起こされることがありますが、常に明確な誘因があるわけではありません。小児期の交代性片麻痺の特徴的な点は、睡眠中にはすべての症状が消え、目覚めるとすぐに再発することです。エピソードの頻度と持続時間は、最初は小児期を通じて増加する傾向にありますが、時間が経つにつれて減少し始めます。制御不能な筋運動は完全に消失することもありますが、片麻痺のエピソードは生涯にわたって起こることがあります。
小児期の交代性片麻痺は、軽度から重度の認知障害も引き起こすことがあります。患者のほとんどがある程度の発達遅延や知的障害を持っています。認知機能は通常、時間の経過と共に低下する傾向があります。
ATP1A2遺伝子の特定の変異は、小児期に交代性片麻痺を引き起こす可能性があります。この疾患の主な特徴は、時折起こる一時的な麻痺で、多くの場合、身体の片側が影響を受けます。この状態では、麻痺が左右交互に発生したり、時には体の両側に同時に現れたりすることもあります。
既知のATP1A2遺伝子変異の一つは、Na+/K+ ATPaseタンパク質の特定のアミノ酸を変更しています。具体的には、このタンパク質の378番目のアミノ酸位置でスレオニン（ThrまたはTと表記）がアスパラギン（AsnまたはNと表記）に置き換わっています（Thr378AsnまたはT378N変異）。この遺伝的変更は、タンパク質のイオン輸送能力に障害を引き起こす可能性があると考えられています。
しかしながら、この変異が小児片麻痺の特異的な特徴にどのように結びつくかは、現時点では明確ではありません。ATP1A2遺伝子の変異によるNa+/K+ ATPaseの機能障害は、神経細胞の活動に影響を与え、それが最終的に片麻痺のような神経学的症状につながると考えられますが、その詳細なメカニズムはさらなる研究を必要としています。
小児の交代性片麻痺は、数分から数日にわたるエピソード性の片麻痺や四肢麻痺を特徴とするまれな症候群です。多くの場合、ジストニック姿勢、コレオアテトイド運動、眼振、その他の眼球運動異常、自律神経障害、進行性の認知障害などの症状を伴います。
この疾患は、家族性片麻痺性片頭痛（FHM1）やGLUT1欠損症候群などの他の疾患と類似または重複する特徴を持つことが知られています。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
Bourgeoisら（1993）は、小児の交代性片麻痺を持つ22人の患者を報告し、片麻痺発作、眼振、呼吸困難、認知障害、振戦などの症状を観察しました。また、てんかん発作も一部の患者に見られましたが、これらは別個の疾患と考えられました。
Kramerら（2000）は、同じ母親から生まれた異母姉妹の事例を報告し、常染色体優性遺伝を示唆しました。
Kanavakisら（2003）は、常染色体優性遺伝する小児交代性片麻痺の別の家族を報告しました。患者には精神遅滞、強直間代発作、ジストニー発作、2歳半からの交代片麻痺があり、母親と兄弟、母方の叔父にも同様の症状が見られました。フルナリジン治療により症状が軽減しました。
Sampedro Castanedaら（2018）は、周期性筋力低下、てんかん、歩行開始の遅れ、学習障害、四肢麻痺、嚥下障害を持つ9歳の男児を報告しました。このケースでは低カリウム血症性周期性麻痺との表現型の類似性が指摘されましたが、中枢神経系の病変も認められ、ATP1A2変異の表現型スペクトルが拡大した可能性が示唆されています。
遺伝
小児交代性片麻痺は、常染色体優性遺伝の疾患と考えられており、変異した遺伝子のコピーが各細胞に1つ存在するだけで発症する可能性があります。この病気の多くの症例は、新たな遺伝子変異（新生突然変異）によって生じ、家族歴がない人にも発症することがあります。しかし、小児交代性片麻痺は家族内で発症することもあります。不明な理由で、複数の家族メンバーで発症した場合、症状や徴候が単独で発症した場合よりも軽度であることが多いです。
頻度
原因
Na+/K+ ATPaseは、荷電原子（イオン）を神経細胞内外に輸送することで、筋肉の動きや神経シグナルの伝達に関わる重要なプロセスの一部を担っています。ATP1A3またはATP1A2遺伝子に生じる変異は、このタンパク質の活性を低下させ、イオンの正常な輸送能力を損なうことがあります。
Na+/K+ ATPaseの機能不全が、小児期の交代性片麻痺で見られるような麻痺や制御不能な運動のエピソードをどのように引き起こすのかについては、現在のところ完全には理解されていません。この疾患の特徴的な神経学的症状は、おそらくイオンバランスの乱れやそれに伴うニューロンの機能障害に起因していると考えられますが、その具体的なメカニズムはさらなる研究を要する複雑な問題です。
分子遺伝学
Bassiら（2004年）は、ギリシャの小児交代性片麻痺家系の4人の患者において、同じくATP1A2遺伝子のT378N変異を特定しました。また、10人の散発的な患者におけるATP1A2遺伝子の変異解析は陰性でした。
カリウム補給に反応するエピソード性弛緩性筋力低下を示す9歳のブラジル人男児において、Sampedro Castanedaら（2018年）は、酵素の高度に保存されたカリウム（K+）結合部位に新規のヘテロ接合性S779N変異体（182340.0023）を同定しました。この変異はサンガー配列決定法によって発見され、gnomADデータベースには存在しませんでした。カエル卵巣（Xenopus oocytes）を用いたin vitro電気生理学的研究では、この変異が変異型ポンプに「リーキー」（漏れやすい）な内向き電流を引き起こし、カリウム濃度が高い場合でも低い場合でも、Na+/K+ターンオーバー活性の速度が変化することが示されました。変異型ポンプの過渡電流の電圧依存性は左シフト（活性化がより低い電圧で起こる）していました。これらの変化は、異常な膜脱分極を引き起こし、その結果、麻痺につながる筋肉の興奮不能を引き起こす可能性があると予測されています。
疾患の別名
交互片麻痺症候群
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
