無セルロプラスミン血症

CP

ACERULOPLASMINEMIA
Aceruloplasminemia 無セルロプラスミン血症　604290 AR　3　

CP遺伝子の変異は無セルロプラスミン血症の原因であり、約40種類が同定されています。これらの変異には、セルロプラスミンタンパク質を構成するアミノ酸の一部を別のアミノ酸に置き換え、タンパク質が不安定になりやすく分解しやすくなるものが含まれます。また、非機能的で異常に短いタンパク質を生成する変異や、タンパク質の細胞からの分泌を阻害する変異もあります。これらの変異により機能的なセルロプラスミンが欠乏し、鉄輸送に問題が生じるため、無セルロプラスミン血症で見られる鉄の蓄積、神経機能障害、その他の健康障害が引き起こされます。
無セロプラスミン血症は、鉄が脳や他の臓器に徐々に蓄積することで起こる疾患です。この病状により、神経学的な問題が引き起こされ、一般に成人期に症状が現れ、時間が経つにつれて悪化します。

この病気の患者は、さまざまな運動障害に見舞われます。特に、頭部や首の不随意筋収縮（ジストニア）が起こり、反復運動や体の異常な歪みが生じます。その他、リズミカルな震え（振戦）、ピクピクする動き（舞踏病）、まぶたの痙攣（眼瞼痙攣）、しかめっ面などの不随意運動も見られます。加えて、協調運動が困難になることがあり（運動失調）、40代から50代で精神医学的な問題や認知症を発症するケースもあります。

神経学的な問題のほかに、患者は鉄が膵臓の細胞に蓄積し、インスリンを生成する能力に損傷を与えることで糖尿病を発症するリスクがあります。膵臓に鉄が蓄積すると、インスリンの生成が阻害され、血糖値のコントロールが困難になり、糖尿病の兆候や症状が現れます。

鉄が組織や臓器に蓄積すると、血液中の鉄が不足し、結果として貧血が引き起こされます。貧血と糖尿病は通常、20代に発症します。

患者はまた、過剰な鉄によって目の奥の網膜に変化が生じることがあります。これにより、網膜の縁に小さな不透明な斑点や組織の変性（萎縮）領域が生じることがありますが、これらの異常は通常、視力には影響しませんが、眼科検査で観察することが可能です。

無セルロプラスミン血症の特徴や重症度は、同じ家族内でも異なる可能性があります。

無セルロプラスミン血症

無セルロプラスミン血症は、セルロプラスミンの完全な欠乏により引き起こされる希少な遺伝性疾患で、鉄の脳や他の臓器への異常蓄積が特徴です。この状態は、神経学的障害、糖尿病、視覚障害など多様な症状を引き起こすことが報告されています。

Loganら（1994）は、痴呆と糖尿病を呈した40代後半の2人の兄弟の症例を報告しました。この兄弟は両方とも血清鉄が低く、肝臓の鉄が増加していましたが、銅の過剰負荷は見られませんでした。異常は常染色体劣性遺伝であり、「セルロプラスミン・ベルファスト」と呼ばれる特異的なセルロプラスミンの変異が確認されました。

森田ら（1992）は、認知症、糖尿病、斜頸、舞踏病、運動失調を示した55歳の患者を報告し、この患者は脳、肝臓、膵臓に過剰な鉄沈着が認められました。Moritaら（1995）による同家系の臨床病理学的研究では、症状の発現が30〜50歳の間に見られ、血清セルロプラスミン濃度がほぼなく、血清フェリチン濃度が上昇していることが確認されました。

Harrisら（1995）は、網膜変性と眼瞼痙攣を持つ61歳の日本人女性を報告しました。彼女と彼女の姉の症例では、血清セルロプラスミンが検出されず、貧血、血清鉄の低下、血清フェリチンの上昇が見られました。

高橋ら（1996）は、無セルロプラスミン血症を持つ45歳の女性患者を報告し、彼女は歩行困難や言語障害を呈していました。この患者は、血清鉄濃度が低く、血清セルロプラスミンが検出されないことが示されました。

岡本ら（1996）は、無セルロプラスミン血症の4血統について検討し、中年以降に発症した患者では、錐体外路症状、小脳失調、痴呆、記憶障害などの神経学的症状が見られ、診断学的検査所見では、セルロプラスミンの欠乏、血清鉄の低下、血清フェリチンの上昇が確認されました。

これらの報告は、無セルロプラスミン血症が複数の臓器に影響を及ぼし、進行性の神経学的障害を引き起こす複雑な病態であることを示しています。遺伝的要因により家族内で異なる表現型が見られることもあり、診断と治療には個々の症例の詳細な評価が必要です。

低セルロプラスミン血症

低セルロプラスミン血症は、血中のセルロプラスミンと銅の濃度が低下する状態を指し、ウィルソン病の特定の症状を伴わないことがあります。この状態は、セルロプラスミンの正常な合成や機能に影響を与える遺伝子の変異によって引き起こされることが示唆されています。セルロプラスミンは銅を体内で運搬する役割を持ち、その低下は銅代謝異常につながりますが、全ての低セルロプラスミン血症が銅の過剰蓄積を引き起こすわけではありません。

Edwardsら（1979年）の研究では、ウィルソン病の典型的な異常を示さないが、血清セルロプラスミンと銅の濃度が低い14人の血族が調査されました。その結果、この状態が遺伝子のヘテロ接合性変異によって生じる可能性が示され、一部の患者では長期にわたって健康状態に影響がないことも報告されています。

一方、宮島ら（1987年）は、眼瞼痙攣、網膜変性、そしてCTスキャンによって確認された大脳基底核と肝臓の高密度領域を特徴とする52歳女性の症例を報告しています。この症例では、肝臓と脳に銅ではなく鉄が蓄積していたことが特徴で、血清セルロプラスミンおよびアポセルロプラスミンの濃度が極めて低いことが確認されました。この女性の姉と弟も類似の症状を示し、彼らも低セルロプラスミン血症を有していました。

これらの報告は、低セルロプラスミン血症が異なる臨床的表現を示すことがあり、銅ではなく鉄の蓄積に関連する独特の症例も存在することを示しています。低セルロプラスミン血症の診断と管理には、これらの多様な表現を考慮に入れた注意深い評価が必要です。この状態はウィルソン病と異なる可能性があり、それぞれの患者の特異的な代謝パターンを理解することが重要です。

Loganら（1994年）による研究では、セルロプラスミン欠損症を持つ2人の兄弟のDNA解析を行いました。この研究で彼らは、セルロプラスミン遺伝子が位置する染色体3q25領域と、その周辺に存在する様々な多型マーカーとの間に遺伝的連鎖があることを示しました。遺伝的連鎖とは、特定の遺伝子やマーカーが一緒に遺伝する傾向があることを意味し、これは遺伝子が染色体上で近接して位置しているために起こります。

この発見は、セルロプラスミン欠損症の原因となる遺伝子の正確な位置を特定する上で重要な手がかりとなります。セルロプラスミン遺伝子の位置を特定することで、疾患に関連する特定の変異をより詳細に調査し、診断や治療のための新たなアプローチを開発することが可能になります。

この研究結果は、遺伝学におけるマッピング技術の進歩が、遺伝性疾患の原因遺伝子を特定し、その機能を理解する上でいかに重要であるかを示しています。遺伝的連鎖の証明は、特定の遺伝子が疾患の原因であることを示す強力な証拠となり、未来の医療において個別化された治療戦略の開発に貢献する可能性があります。

この疾患が常染色体劣性遺伝のパターンで遺伝します。この場合、両親はそれぞれ変異した遺伝子の1つずつを持っていますが、彼ら自身は通常、この疾患の徴候や症状を示しません。このような人々のことを保因者と言います。常染色体劣性遺伝では、両親から受け継がれる2つの遺伝子コピーのうち、両方が変異している場合にのみ、個体は疾患の症状を示します。そのため、変異遺伝子のコピーを1つだけ持つ両親（ヘテロ接合体）は、通常は健康であり、疾患のキャリアとなります。この遺伝の形態は、特定の遺伝子変異に起因する疾患の伝達と発症の理解に不可欠です。

無セルロプラスミン血症は世界中で報告されていますが、全体における有病率は不明です。日本での研究によると、成人では約200万人に1人がこの病気に罹患していると推定されています。

CP遺伝子の変異によって引き起こされる無セルロプラスミン血症は、鉄の輸送と処理に関わるセルロプラスミンというタンパク質の生成に影響を与えます。セルロプラスミンは、体内の臓器や組織から鉄を運び出し、トランスフェリンという分子が鉄を取り込むための準備を行う役割を持っています。

CP遺伝子に生じた突然変異は、セルロプラスミンタンパク質の生成を不安定化させたり、機能しない状態にしたり、またはそのタンパク質が細胞から分泌されないようにすることがあります。セルロプラスミンが正常に機能しない、または十分に利用できない状態となると、鉄の体内での運搬がうまく行われず、結果的に鉄が組織内に蓄積し、細胞が損傷します。これにより、神経機能障害や無セルロプラスミン血症に伴う他の健康問題が発生することになります。

無セルロプラスミン血症の臨床的管理において、セルロプラスミンを含む新鮮凍結血漿を使用する治療法があります。Loganらによる1994年の研究では、この治療法を適用した患者の血清鉄が用量依存的に増加する結果が示されました。また、Miyajimaらによる1997年の報告では、無セルロプラスミン血症の治療にデスフェリオキサミンを使用した際の良好な結果が示されています。これらの治療法は、無セルロプラスミン血症における鉄の蓄積に関連する問題を管理し、改善するための有効なアプローチとして報告されています。

セルロプラスミンは、鉄の代謝に重要な役割を果たすタンパク質で、第一鉄（Fe2+）を第二鉄（Fe3+）に酸化する触媒として働き、鉄（II）トランスフェリンを鉄（III）トランスフェリンに変換します（Logan et al., 1994）。Harrisら（1995）の分子学的研究は、セルロプラスミンがフェロキシダーゼとしてトランスフェリンによる鉄（II）の取り込みに関与するという、Osakiら（1966）による以前の発見を支持しています。この機能は、銅欠乏により発症する貧血がセルロプラスミンの投与で改善可能である事実（Leeら、1968）や、酵母の鉄代謝における相同性を持つ銅オキシダーゼの必須性とも一致しています。

眼瞼痙攣は、眼瞼痙攣-下顎ジストニア（Meige症候群）のように、大脳基底核の異常と関連しているとされます（Casey, 1980およびTannerら, 1982）。これは、神経系の特定の部分に問題があることを示すもので、セルロプラスミンの機能不全が影響を及ぼすさまざまな生物学的プロセスを理解する上でのヒントを提供します。

ウィルソン病の遺伝子がクローニングされた後、Harrisらは1995年に、神経変性症を特徴とし血清セルロプラスミンが低下しているか欠如している多くの患者を分子診断の観点から調査しました。その過程で、ウィルソン病ではないと判断された患者もいました。日本で特定された家族性アポセルロプラスミン欠乏症のケースの一つは、Miyajima et al.（1987）によって報告され、セルロプラスミン遺伝子に変異（117700.0002）があることが明らかになりました。この研究で紹介された患者の娘は、5-bpの挿入を持つヘテロ接合体でした。

また、森田らによる1992年の報告では、日本の家族において、吉田ら（1995）が無セルロプラスミン血症を持つ4人の兄弟にセルロプラスミン遺伝子のホモ接合体変異（117700.0001）を確認しました。これらの兄弟のうち3人は、錐体外路障害、小脳失調症、進行性の痴呆、糖尿病を発症していました。

Roy and Andrews (2001)は、ヘモクロマトーシス（235200）、フリードライヒ失調症（229300）、無セルロプラスミン血症を含む、鉄代謝異常を特徴とする様々な遺伝性疾患に関して概説しています。これらの研究は、鉄代謝に関連する疾患の理解を深め、遺伝子変異によって引き起こされるさまざまな臨床的特徴に光を当てています。

Hahnらによる2004年の研究では、アセロプラスミン（Cp）とそのホモログであるヘペスチン（HEPH）が網膜の鉄ホメオスタシスに重要な役割を果たしているかどうかを調べるために、Cpおよび/またはHephを欠損したマウスの網膜を分析しました。この研究で、両方の遺伝子を欠損したマウスでは、網膜色素上皮と網膜内の鉄含量が加齢に伴って顕著に増加し、鉄貯蔵タンパク質であるフェリチンのレベルも二重欠損網膜で増加していることが確認されました。病理学的解析を通じて、CpとHephは中枢神経系における鉄ホメオスタシスにとって重要であることが示され、これらの遺伝子の欠損はマウスにおいて加齢に依存した網膜神経変性を引き起こすことが明らかになりました。この発見は、アセロプラスミン血症における網膜変性のメカニズムを理解する上での重要な手がかりを提供しています。アセロプラスミン血症は、体内の鉄代謝が異常を来たす遺伝性の疾患であり、適切な鉄ホメオスタシスが維持されないことにより神経系などに様々な影響を及ぼします。この研究は、鉄代謝異常に伴う疾患の理解と治療戦略の開発に貢献するものです。

Deficiency of ferroxidase
Familial apoceruloplasmin deficiency
Hereditary ceruloplasmin deficiency
Hypoceruloplasminemia
Systemic hemosiderosis due to aceruloplasminemia
フェロキシダーゼ欠損症
家族性アポセルロプラスミン欠乏症
遺伝性セルロプラスミン欠乏症
低セルロプラスミン血症
無セルロプラスミン血症による全身性ヘモシデローシス

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