CP

CERU_HUMAN
ceruloplasmin (ferroxidase)
CP-2
ferroxidase

セルロプラスミン、またの名をフェロキシダーゼや鉄(II)酸素酸化還元酵素（EC 1.16.3.1）としても知られており、血漿中に存在する青色のα2-糖タンパク質です。このタンパク質は、血漿中の銅の90～95％を結合し、1分子あたり6～7個の銅イオンを持っています。セルロプラスミンはFe(II)トランスフェリンの過酸化に関与し、Fe(III)トランスフェリンを形成することで、トランスフェリンと同様に血漿中の金属タンパク質の役割を果たします。

CP遺伝子はセルロプラスミンというタンパク質の生産を指示します。セルロプラスミンは、体内の臓器や組織から血中へ鉄を移動させる役割を持ち、鉄をトランスフェリンという分子に取り込む準備をします。トランスフェリンはこの鉄を赤血球に運びます。

セルロプラスミンには、血清セルロプラスミンとグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー型の2つの形態があります。血清セルロプラスミンは主に肝臓で作られ、体の大部分で鉄運搬に関与しますが、脳には入れません。GPIアンカー型セルロプラスミンは、脳内で鉄を処理し脳組織からの鉄放出に重要で、グリアと呼ばれる神経系細胞で作られ、ニューロンの保護と維持に寄与します。

Aceruloplasminemia 無セルロプラスミン血症　604290 AR　3　

ヒトセルロプラスミンは1,046アミノ酸から構成される単一のポリペプチド鎖であり、分子量は約132kDです（Takahashi et al.）。Koschinskyら（1986年）によって、ヒトプレセルロプラスミンのcDNAの塩基配列が報告されました。また、ヒト肝臓からのmRNAの長さが約3,700ヌクレオチドであることが明らかにされ、第VIII因子との間に配列の相同性が見られました。このタンパク質は肝細胞で合成され、生合成中に銅が取り込まれることで、銅を含んだ状態で血清中に分泌されます。もし合成中に銅が取り込まれなければ、銅を含まないアポセルロプラスミン（アポタンパク）が分泌されます（Culotta and Gitlin, 2001）。

Yangら（1990年）は、分子のC-末端領域に存在するgly-glu-tyr-proの配列をコードする12塩基があるかないかによって、2種類のセルロプラスミン（CP）の形態が存在することを示しました。これら2つの転写産物の異なる組織での発現の差は、1つの遺伝子から複数のアイソフォームが生産されていることを示唆しています。

さらに、KlompとGitlin（1996年）は脳内でのセルロプラスミン遺伝子の発現を研究しました。彼らはセルロプラスミンのcDNAクローンを使用したin situハイブリダイゼーションを通じて、脳の微小血管系、黒質のドーパミン作動性メラニン化ニューロンの周辺、そして網膜の内核層に存在するグリア細胞の特定の群において、セルロプラスミンが豊富に発現していることを明らかにしました。

Daimonら（1995年）の研究により、セルロプラスミン遺伝子は19個のエクソンを含むことが明らかにされました。この遺伝子の全長は約50キロベース（kb）に及びます。セルロプラスミンは、体内の鉄の輸送と代謝に関与する重要なタンパク質であり、この遺伝子の構造的特徴がその機能を理解する上での基礎を提供します。

Weitkampによる1983年の研究では、TF（トランスフェリン）とCP（セルロプラスミン）遺伝子間の連鎖が人間の3q21領域で発見され、θ（組み換え率）が約0.15で、lodスコア（連鎖の強さを示す指標）のピークが3.5であることが示されました。この研究は、TFとCPがウシでは連鎖しており、組み換え頻度20％でlodスコアが11.3というLarsenの1977年の研究結果とも一致しています。これは、異なる種間での遺伝子の相似性を示しています。

Naylorらによる1985年の研究では、体細胞ハイブリッドのサザンブロット分析を用いてCP遺伝子がヒトの第3染色体に存在することが明らかにされました。その後、Royleらによる1987年の研究では、体細胞ハイブリッドDNAの分析とin situハイブリダイゼーションを通じてCP遺伝子が3q21-q24領域に位置していることが特定されました。

一方、Riddellらによる1987年の研究ではセルロプラスミンの偽遺伝子が8番染色体に存在することが同定され、Koschinskyらも同年にヒトセルロプラスミンのプロセッシング遺伝子を単離し、8番染色体にマッピングしました。さらに、Wangらは1988年にin situハイブリダイゼーションを用いて、このプロセッシングされた偽遺伝子を8q21.13-q23.1に具体的に局在させました。これらの研究は、プロセッシングされた偽遺伝子が親遺伝子とは異なる染色体上に位置するという事実を強調しています。これらの遺伝子マッピングの成果は、遺伝学の分野での重要な進歩を示しており、特定の遺伝子の位置を特定することで、疾患の診断や治療への理解を深めることが期待されます。

CP遺伝子がコードするタンパク質は血漿中の銅の大部分と結合する金属タンパク質であり、鉄イオンのFe(II)からFe(III)への変換、すなわちトランスフェリンによる鉄の過酸化反応に関与しています。このプロセスはフェロキシダーゼ活性に関連し、さらにペルオキシダーゼ活性やタンパク質の正しい折り畳みを助けるシャペロン結合活性を有していることから、細胞内の銅イオンと鉄イオンのバランスを調整する重要な役割を担っています。このタンパク質は細胞外腔に存在し、アセロプラスミン血症やてんかん、ヘモシデローシスなどの病態に関与しています。また、ウィルソン病、胆汁うっ滞、全身性強皮症、1型および2型糖尿病のバイオマーカーとしても機能します。

この遺伝子の変異はアセロプラスミン血症を引き起こすことが知られており、この状態は鉄の過剰な蓄積と組織障害を引き起こし、結果として糖尿病や神経学的異常が伴います。この遺伝子には、タンパク質をコードするバリアントとコードしないバリアントの2種類の転写バリアントが存在します。
KlompとGitlin（1996年）の研究では、ヒト中枢神経系における鉄のホメオスタシス（バランス）と神経細胞の生存に、グリア細胞特異的なセルロプラスミン遺伝子の発現が不可欠であると結論付けられました。

また、Mukhopadhyayらによる1998年の研究では、遺伝性セルロプラスミン欠乏症の患者がほとんどの組織で鉄の蓄積を強く示していることから、セルロプラスミンが細胞内での鉄の正常な放出に重要であることが示されています。これは、セルロプラスミンが体内の鉄分の管理において中心的な役割を果たしていることを示唆しています。

Shrefflerら（1967）による研究では、デンプンゲル電気泳動を使用してセルロプラスミンの3つのバリアントを同定しました。その後、MohrenweiserとDecker（1982）は更にいくつかの電気泳動バリアントを特定しました。

家族性アポセルロプラスミン欠乏症の日本人患者に関して、Miyajimaら（1987）による報告後、Harrisら（1995）はCP遺伝子の変異を特定しました。この患者のDNAサザンブロット分析は正常でしたが、PCRによって増幅されたCP遺伝子の19エクソンのうち18エクソンでエクソン7にサイズの違いが見られました。塩基配列の決定により、アミノ酸410に5bpの挿入が見つかり、これによりフレームシフト変異が生じ、445アミノ酸の後に終止符が現れるオープンリーディングフレームが生じました。患者の娘はこの5-bp挿入をヘテロ接合性で持っていました。

森田ら（1992）によって報告された日本人家族では、吉田ら（1995）はセルロプラスミン遺伝子のホモ接合性変異（117700.0001）をアセロプラスミン血症の4人の兄弟で確認し、そのうち3人は錐体外路障害、小脳失調症、進行性痴呆、糖尿病を示しました。

Okamotoら（1996）は、全身性血液沈着症、糖尿病、網膜色素変性症、神経学的異常を特徴とする遺伝性セルロプラスミン欠損症の患者で、CP遺伝子の184位にアデニンの塩基挿入による新規のホモ接合性変異を報告しました。この変異は早期停止コドンをもたらします（117700.0005）。

高橋ら（1996）は、CP遺伝子のエクソン15でGからAへの置換が同定され、アミノ酸858にナンセンス変異（trp858からter; 117700.0003）が生じました。このホモ接合性変異は、45歳の発端者だけでなく、無症状の弟にも見られました。

Loganら（1994）が報告した2人の兄弟において、Harrisら（1996）はCP遺伝子のエクソン13（117700.0004）で1塩基対の欠失（2389G）をホモ接合性で認めました。このヌクレオチド欠失は、11個のアミノ酸の変化を伴うフレームシフトと、コドン789での早期停止コドンをもたらしました。

これらの研究は、アポセルロプラスミン欠乏症やアセロプラスミン血症などの病態におけるCP遺伝子の変異の重要性を示しており、遺伝的背景に基づく診断や治療戦略の開発に寄与しています。アレリックバリアントの遺伝子頻度に関するデータは、遺伝病の理解を深め、適切な医療介入を行うための基盤となります。

アレリック・バリアント（5例）：Clinvarはこちら

.0001 アセロプラズマ血症
アセロプラズマ血症による、全身性、血液腺症、含む
CP、IVSAS、G-A、-1
IVSAS: この表現は、「Intronic Variant affecting Splice Acceptor Site」の略です。これは、遺伝子のイントロン領域に位置する変異が、スプライス受容部位に影響を与え、遺伝子の正常なスプライシングを妨げることを意味します。スプライシングは、RNAが成熟mRNAに加工される過程で、不要なイントロン部分を除去し、エクソン部分をつなげることを指します。
G-A: これは一般的に遺伝子配列の変異を示す表現で、特定の位置でグアニン(G)がアデニン(A)に置き換わっている変異を指します。この種類の変異は、ポイント変異とも呼ばれ、遺伝子の機能に影響を与えることがあります。
-1: これは通常、遺伝子のスプライシングに関連する変異を指す場合があり、特にスプライスサイト近傍の変異を意味します。”-1″は、スプライス受容部位または供与部位の直前のヌクレオチドが変異していることを示すことが多く、これにより正常なスプライシングプロセスが妨げられ、異常なタンパク質が生成されるか、またはタンパク質の生成が全く行われない可能性があります。
森田ら(1992)によって報告された低アセルロプラスミノーシス血症またはアセロプラスミノーシス血症の家族(604290)において、吉田ら(1995)は、cDNAのヌクレオチド3019で始まるエキソンの直前で、スプライスアクセプター部位のGからAへの転移を証明した。両親はいとこ同士であったことから常染色体劣性遺伝が示唆され、このことは罹患した兄弟姉妹にホモ接合性が証明されたことからも裏付けられた。この疾患では銅過剰症はない。アセロプラズマ症の兄弟4人のうち1人は、鉄沈着を示したが神経症状はなかった。脳、肝臓、膵臓、心臓、腎臓、脾臓、甲状腺における鉄沈着の分布に関する情報を得た発端者は、障害の進行段階で痴呆を示し、60歳で死亡した。

.0002 アセロプラスミン血症
アセロプラスミン血症による、全身性、血液腺症、含む
CP,5-BP INS
5-BP INS (5-Base Pair Insertion): 「5-BP INS」は、特定の遺伝子の配列に5つの塩基対が挿入される変異を指します。この種の挿入変異は、遺伝子の読み枠の変更を引き起こし、タンパク質の構造と機能に影響を与える可能性があります。読み枠の変更は、タンパク質の異常な折りたたみや機能不全、あるいは翻訳の早期終了を引き起こします。
ウィルソン病遺伝子ATP7B(606882)のクローニング後、Harrisら(1995)は、神経変性と血清セルロプラスミン低下を伴う分子診断のために紹介された多数の患者を調査した。この解析の過程で、彼らはウィルソン病ではない患者を何人か認めた。日本で同定され、家族性アポセルロプラスミン欠乏症(604290)(Miyajima et al., 1987)の症例として報告されたそのような患者の1人は、CP遺伝子に変異があることが判明した。この症例は61歳の日本人女性で、10年前から網膜変性と眼瞼痙攣があった。彼女はまた、歯車硬直と構音障害を発症していた。彼女の妹は、初診時にはCPが検出されなかったにもかかわらず無症状であったが、51歳で、網膜変性と大脳基底核症状が最近発症した。いずれの症例でも、血清CPが検出されなかったため、軽度の貧血、血清鉄の低下、血清フェリチンの上昇がみられた。磁気共鳴画像検査では、脳内の鉄含有量の上昇を示唆する大脳基底核の変化が示された。患者の娘は全く無症状であったが、血清CP濃度は正常値の50％であり、義務的ヘテロ接合体と一致した。家族に血縁関係はなかった。肝生検で過剰鉄の存在が確認された。患者のDNAのサザンブロット分析は正常であったが、CP遺伝子を構成する19のエクソンのうち18のエクソンをPCRで増幅したところ、エクソン7にサイズの違いが認められた。このエクソンの塩基配列を決定したところ、アミノ酸410に5bpの挿入が見つかり、フレームシフト変異となり、445アミノ酸の後に切断されたオープンリーディングフレームが生じた。この患者の娘は5-bpの挿入をヘテロ接合体で有していた。Harrisらによる研究（1995年）は、ヒトの生物学におけるセルロプラスミンの本質的な役割を証明し、鉄代謝の常染色体劣性疾患としてアセロプラスミン血症を同定した。この発見は、セルロプラスミンがトランスフェリンによる第二鉄の取り込みに関与するフェロキシダーゼ（Osaki et al. この概念と一致して、銅欠乏動物で発症する貧血は鉄には反応しないが、セルロプラスミンの投与で改善可能である（Leeら、1968）。また、酵母の鉄代謝において、相同性のある銅オキシダーゼが不可欠な役割を果たしていることとも一致する。

.0003 アセロプラスミン血症
低セルロース血症を含む
CP, TRP858TER
858番目のトリプシンがストップコドンに置き換わり、そこでターミネーションがおこるという変異です。
Takahashiら(1996)は、アセロプラスミン血症(604290)の近親者におけるセルロプラスミン変異を報告し、この疾患の臨床的意義に関する情報を拡大した。その患者は45歳の女性で、数ヵ月後に歩行困難とろれつが回らなくなった。彼女は、31歳からインスリン依存性糖尿病に罹患した以外は、それまで健康状態は良好であった。身体所見では、失調性歩行、走査性発話、網膜変性がみられた。脳のMRIは大脳基底核の鉄量増加と一致し、臨床検査では血清鉄濃度が低く、血清セルロプラスミンは検出されなかった。エクソン15のホモ接合性のGからAへの置換により、アミノ酸858にナンセンス変異が生じた（trp858からter）。この患者の神経学的に無症状の弟もまた、この突然変異のホモ接合体であった。従って、著者らは、アセロプラスミン血症が糖尿病と神経疾患の遺伝的原因である可能性があることを発見した。

Miyajimaら(2001)は、低セルロプラスミン血症を伴う小脳失調症の2家系3人の日本人患者を特徴付けた。発症は生後4年目であった。小脳機能障害の徴候として、比較的障害の少ない歩行失調、構音障害、反射亢進がみられた。脳と腹部のMRIでは小脳萎縮が認められ、大脳基底核、視床、肝臓に低信号強度は認められなかった。直接変異解析により、これまでに特徴付けられた8つの小脳失調型は除外された。血清セルロプラスミンの欠損は部分的であり、蛋白濃度およびフェロキシダーゼ活性は対照値の36〜41％であった。患者はCP遺伝子のtrp858-ter変異のヘテロ接合体であった。血清鉄濃度とトランスフェリン飽和度は正常であった。剖検時の病理学的および生化学的検査では、プルキンエ細胞の著明な消失、小脳の大きな鉄沈着、大脳基底核、視床、肝臓の小さな鉄沈着が認められた。小脳失調は鉄沈着部位を反映していた。著者らは、CP遺伝子の突然変異のヘテロ接合体は小脳失調症を引き起こす可能性があると結論づけた。

.0004 セルロプラスミン血症
セルロプラスミンベルファスト
CP,1-bp DEL, 2389G
この変異は、CP遺伝子の2389番目のG（グアニン）が欠失していることを意味しています。
Loganら(1994)が報告したアセロプラスミン血症(604290)の2人の兄弟において、Harrisら(1996)はCP遺伝子のエクソン13に1塩基対の欠失(2389G)のホモ接合性を見出した。この欠失部位を囲む塩基配列（TGGAGA）は、塩基欠失のコンセンサス配列「ホットスポット」（Krawczak and Cooper, 1991）に対応していた。発端者は49歳の時、6週間の口渇と多尿、2週間の進行性錯乱の病歴で入院した。神経学的検査は正常であった。糖尿病食とスルホニル尿素の経口投与が開始された。52歳の時、ある日突然職場を離れ、翌日自宅で椅子に座っているところを発見された。なぜ職場にいなかったのかと尋ねると、彼は『何の仕事だ』と答えた。その後、認知症は進行し、混乱がエピソード的に起こった。鉄道労働者として働いていた弟は、47歳のときに糖尿病と精神遅滞を発症した。症状は数日間に発症したようで、その後進行した。この症例の異常なセルロプラスミンはセルロプラスミン・ベルファストと呼ばれた。ヌクレオチド欠失の結果、11個のアミノ酸がフレームシフトし、コドン789で早発停止コドンが生じた。

.0005 セルロプラスミン血症
アセロプラズマ血症による、全身性ヘモシデローシス。
CP,1-bp ins,184a
184番めにA（アデニン）が挿入されたことを意味しています。
全身性血液腺症、糖尿病、網膜色素変性症、神経学的異常を特徴とする遺伝性セルロプラスミン欠損症の患者において、岡本ら（1996）は、184位のアデニンの塩基挿入という新規のホモ接合体変異を報告し、この変異は早発停止コドンを生じた。

www.omim.org/entry/117700