レオパード症候群3（多発性黒子を伴うヌーナン症候群3）

LEOPARD syndrome 3 レオパード症候群3　613707 AD　 3

LEOPARD症候群-3（LPRD3）（Noonan syndrome with multiple lentigines；多発性黒子を伴うヌーナン症候群3）は、染色体7q34上のBRAF遺伝子のヘテロ接合体変異によって引き起こされるとされています。

LEOPARD症候群の名称は、Gorlinら（1969年）によってこの症候群の特徴を表す頭文字をとって命名されました。これには以下の症状が含まれます：

多発性黒子（Lentigines）
心電図伝導異常（Electrocardiographic conduction abnormalities）
眼球過大症（Ocular hypertelorism）
肺動脈狭窄（Pulmonary stenosis）
生殖器異常（Abnormal genitalia）
成長遅延（Growth retardation）
感音性難聴（Deafness, sensorineural）

多発性黒子を伴うヌーナン症候群（以前はレオパード症候群と呼ばれていた）は、ヌーナン症候群に類似していますが、生涯を通じて異なる特徴を示します。この症候群の主な特徴には、そばかすのような褐色の皮膚斑、心臓の異常、目の間隔の広がり（眼球過大症）、胸部の異常（胸骨圧迫または胸骨突出）、低身長が含まれます。これらの特徴は、家族内でも異なり、すべての患者に見られるわけではありません。

多発性黒子は典型的に幼児期中期に現れ、顔、首、上半身に出現し、思春期までに数千個の小斑点が見られるようになります。これらの斑点は日焼けとは無関係で、カフェ・オ・レ斑も見られることがあります。

心臓に関しては、患者の約80％で肥大型心筋症が見られ、これは心臓の筋肉が肥厚し、心臓が強く働くようになる状態です。心臓の問題を持つ患者の最大20％で肺動脈狭窄があります。

顔貌には、眼球肥大、眼瞼下垂、厚い唇、低い位置の耳が特徴的です。胸部にも異常が見られ、胸骨突出症や胸骨軟化症がある場合があります。

出生時は通常体重や身長が正常ですが、時間とともに成長が遅くなり、平均よりも低身長になることが多いです。感音性難聴、軽度の知的障害、首の後ろの余分な皮膚のひだも見られます。男性では生殖器の異常が多く、生殖能力に影響を与える可能性があります。女性は卵巣の発育不全や思春期の遅れが見られることがあります。

この症候群はRASopathiesに分類され、同様の症状と細胞シグナル伝達経路の変化によって特徴付けられます。RASopathiesには他にもヌーナン症候群、心顔面皮膚症候群、コステロ症候群、神経線維腫症1型、レギウス症候群が含まれます。

LEOPARD症候群は遺伝的に多様性を持つ疾患です。
LEOPARD症候群-1（LPRD1）は、染色体12q24に位置するPTPN11遺伝子（176876）のヘテロ接合体変異によって引き起こされます。
PTPN11遺伝子の変異は、LEOPARD症候群と共通の特徴を持つ別の疾患、Noonan syndrome-1（NS1; 163950）の原因でもあります。LEOPARD症候群-2（LPRD2；611554）はRAF1遺伝子（164760）の変異により、LEOPARD症候群-3（LPRD3；613707）はBRAF遺伝子（164757）の変異により引き起こされます。

LEOPARD症候群の臨床的特徴に関しては、Sarkozyら（2009）とKoudovaら（2009）の報告が重要です。彼らの報告によると、LEOPARD症候群の患者には以下のような特徴が見られます。

成長不良
頭蓋顔面異常
短頸および網状頸
僧帽弁および大動脈弁形成不全
認知障害
新生児低身長症
感音性難聴
痙攣
胸郭欠損
思春期遅延
骨密度低下
骨盤の線維性嚢胞性病変
皮膚異常（過角化症、カフェオレ斑、多発性母斑、暗色黒子など）
手のひらや足の裏を含む全身に広がる皮膚病変
多毛
陥没した鼻梁
低位で後方に回転した耳
巻き毛
片側感音性難聴
正常な精神運動発達
これらの特徴は、LEOPARD症候群の診断と管理において重要です。また、Koudovaら（2009）は、LEOPARD症候群とCardiofaciocutaneous syndrome-1（CFC1）との表現型の類似性を指摘しています。これは、LEOPARD症候群が遺伝的、臨床的に異質な疾患であることを示唆しており、診断には慎重な臨床的評価が必要です。

多発性黒子斑を伴うヌーナン症候群は、常染色体優性遺伝する病気です。これは、罹患者が片親から遺伝子の変異を受け継いでいる場合があります。つまり、親の一方がヌーナン症候群を持っていると、その子供にも症状が現れる可能性があります。

一方で、この症候群の他のケースでは、遺伝子の新たな変異が原因となっています。これは、家族歴がなくても、個人の遺伝子に偶発的な変異が起きることにより発症することを意味します。このような場合、患者はその遺伝子変異を親から受け継いでいないため、家族に疾患の既往がないことが一般的です。

どちらのシナリオでも、ヌーナン症候群の特徴的な症状の一つとして多発性黒子斑が現れることがあります。

多発性黒子線を伴うヌーナン症候群は、比較的まれな疾患とされています。この症候群は、ヌーナン症候群の特徴に加えて、体に多数の黒子（lentigines）が現れることが特徴です。世界中での報告例は約200例程度とされており、その稀少性から研究や診断が難しい場合があります。

ヌーナン症候群の患者の約85%はPTPN11遺伝子に変異があります。さらに、約10%の患者はRAF1遺伝子に変異が見られます。他にも、まれにBRAFやMAP2K1遺伝子の変異がこの疾患を引き起こすことがあります。多発性黒子斑を伴うヌーナン症候群の残りの患者群では、これら4つの遺伝子のいずれにも変異が確認されていないため、病態の原因は未だ不明です。

PTPN11、RAF1、BRAF、およびMAP2K1遺伝子は、発生過程でさまざまな組織が正しく形成されるために必要な重要なシグナル伝達経路に関与しているタンパク質の生成を指示します。これらのタンパク質は細胞分裂、細胞移動、および細胞分化の調節にも関与しています。

これらの遺伝子のいずれかに変異が生じると、機能不全のタンパク質が生成され、細胞のシグナル応答能力が損なわれます。これによって、細胞増殖と細胞分裂を制御するシステムの調節に問題が発生し、ヌーナン症候群の特徴的な症状である多発性黒子斑が現れることになります。

分子遺伝学の観点から、LEOPARD症候群とCFC症候群（Cardiofaciocutaneous syndrome）の間には重要な関連があります。これは、BRAF遺伝子の特定の変異によって示されています。

Sarkozyら（2009年）は、LEOPARD症候群と診断された6人の非血縁患者のうち1人（17％）で、BRAF遺伝子にヘテロ接合性のde novo変異（T241P; 164757.0024）を発見しました。この発見は、LEOPARD症候群が特定の遺伝的変異によって引き起こされる可能性を示しています。

また、Schulzら（2008年）は、CFC症候群の患者2人においても同じBRAF遺伝子の変異（T241P）を同定しました。これは、LEOPARD症候群とCFC症候群が同じ遺伝子変異によって引き起こされる可能性があることを示唆しており、これらの疾患間には重複性があることを示しています。

さらに、Koudovaら（2009年）は、LEOPARD症候群を持つ17歳のチェコの少年において、BRAF遺伝子の別のde novoヘテロ接合性ミスセンス変異（L245F；164757.0027）を特定しました。ただし、この変異の具体的な機能に関する研究はまだ行われていないとのことです。

これらの研究は、LEOPARD症候群とCFC症候群が遺伝的に関連している可能性を強く示唆しており、これらの疾患の診断と治療において遺伝的検査の重要性を強調しています。

Cardio-cutaneous syndrome
Cardiomyopathic lentiginosis
Diffuse lentiginosis
Lentiginosis profusa
LEOPARD syndrome
Moynahan syndrome
Multiple lentigines syndrome
NSML
Progressive cardiomyopathic lentiginosis
心臓皮膚症候群
心筋症性黒子症
びまん性黒子症
巨大黒子症
レオパード症候群
モイナハン症候群
多発性黒子症候群
NSML症候群
進行性心筋症性黒子症

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