疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
Pycnodysostosis 濃化異骨症（のうかいこつしょう） 265800 AR 3
濃化異骨症（のうかいこつしょう）（Pycnodysostosis）は、染色体1q21に位置するカテプシンK遺伝子（CTSK）の変異によって引き起こされる希少な遺伝性疾患です。この病気は、主に骨の密度が異常に高くなり（骨硬化）、骨の成長が不完全であることが特徴で、低身長、異常な顔貌、骨折しやすい骨格などの症状がみられます。CTSK遺伝子はカテプシンKをコードしており、この酵素は主に破骨細胞で発現し、骨の正常なリモデリングプロセスにおいてコラーゲンなどの骨基質の分解に重要な役割を果たします。
骨の正常なリモデリングは、骨組織が継続的に更新され、修復される生理的プロセスです。このプロセスにより、骨は損傷から回復し、骨の質と強度を維持することができます。リモデリングは、骨形成を担う骨芽細胞による新しい骨の生成と、骨を吸収する破骨細胞による古いまたは損傷した骨の除去という、二つの主要なプロセスによって成り立っています。
リモデリングのステップ：
活性化: リモデリングのサイクルは、特定の骨領域において破骨細胞が活性化することから始まります。これは通常、損傷した骨の修復、カルシウムレベルの調整、または骨のストレスへの応答によって引き起こされます。
骨吸収: 活性化された破骨細胞が骨表面に集まり、骨基質を溶解し、骨からカルシウムとリン酸塩を放出します。これにより、古い骨組織が除去されます。
逆転: 骨吸収のフェーズの後、破骨細胞の活動が減少し、骨形成細胞である骨芽細胞がその場所に移動してきます。
骨形成: 骨芽細胞は新しい骨基質を合成し、最終的には骨芽細胞自身が骨細胞に分化します。新しい骨組織が形成され、骨が再構築されます。
骨のリモデリングは、骨の健康を維持するために不可欠であり、骨の代謝、成長、および修復に重要な役割を果たします。リモデリングプロセスのバランスが崩れると、骨粗鬆症や骨折のリスクが高まるなど、さまざまな骨疾患の原因となる可能性があります。正常なリモデリングプロセスの理解は、骨疾患の予防と治療の基盤となります。
カテプシンKの機能不全により、骨吸収が不十分となり、結果として骨が過剰に密になります。濃化異骨症の患者は、成長の遅れ、頭蓋骨の特徴的な変化、歯の萌出異常、爪の異常など、多岐にわたる臨床的特徴を示します。
この疾患はホモ接合体または複合ヘテロ接合体のCTSK遺伝子変異によって引き起こされ、常染色体劣性遺伝のパターンを持ちます。そのため、患者の両親は通常、症状を示さないキャリア（変異のヘテロ接合体保持者）であることが多いです。
診断は臨床的特徴、X線検査、および遺伝子検査によって行われます。遺伝子検査によりCTSK遺伝子の変異を特定することで、確定診断が可能になります。現在、濃化異骨症に対する特定の治療法はありませんが、骨折の予防や管理、成長と発達のサポート、および症状に応じた支持療法が重要です。
この疾患の臨床的特徴は多岐にわたりますが、低身長と骨密度の増加が特に顕著です。濃化異骨症患者の約95.9％で低身長が観察され、88.7％で骨密度の増加が見られると報告されています。
トゥールーズ＝ロートレック症候群としても知られる濃化異骨症は、19世紀のフランス人画家アンリ・ド・トゥールーズ＝ロートレックがこの疾患を患っていた可能性があることから、その名前が付けられました。トゥールーズ＝ロートレックは低身長で知られており、彼の身体的特徴が彼のアートワークに影響を与えたとも考えられています。
臨床的特徴
SeigmanとKilby（1950）は血族関係にある黒人女性の症例を報告し、梶井ら（1966）は日本人の症例を、Meneses de Almeida（1972）はポルトガルの4家族7例を報告しました。これらの報告から、濃化異骨症は特定の集団や家族内で発生する傾向があることが示唆されます。
KozlowskiとYu（1972）は、大理石骨病に似た血液学的特徴を持つ小児の症例を報告し、MillsとJohnston（1988）はこの疾患の晩期変化について述べました。Figueiredoら（1989）は大きな脳嚢胞を持つ24歳の男性の症例を報告し、Edelsonら（1992）はアラブの小さな村で14例の濃化異骨症を調査しました。
これらの症例報告は、濃化異骨症が多様な臨床的表現を持つことを示しており、その診断と管理には詳細な臨床評価と遺伝学的アプローチが必要であることを強調しています。特に、頭蓋骨および顎骨の変化、骨端溶解、骨折や脊椎異常などの症状は、患者の生活の質に大きく影響するため、適切な治療計画の立案が重要です。
生化学的特徴
この研究結果は、濃化異骨症患者における成長ホルモンとIGF1系の関連性を浮き彫りにし、成長ホルモン補充療法が直線的成長の改善に有効であることを示しています。また、視床下部-下垂体軸および関連する他の内分泌軸の機能に重大な異常がないことを明らかにし、濃化異骨症における成長障害の理解に寄与しています。
マッピング
Gelbらは、インターロイキン6レセプター（IL6R）と骨髄性細胞白血病-1（MCL1）を有力な候補遺伝子として挙げました。IL6Rは破骨細胞の形成を誘導し、パジェット病や変形性関節症の患者の骨の破骨細胞に高発現しています。
Polymeropoulosらはメキシコ血族の研究で、DNAプーリング戦略を用いた初期スクリーニングを行い、特定のマーカー（D1S1595とD1S534）における対立遺伝子の複雑さの減少を発見しました。これに基づいた遺伝的連鎖解析から、これらのマーカーと疾患との間に連鎖が確認されました。
最終的に、PKND遺伝子はD1S514とD1S305の間の6cmの区間に位置することがハプロタイプ解析により示されました。マクロファージコロニー刺激因子（CSF1）も候補遺伝子として示唆されましたが、この遺伝子の変異は見つかりませんでした。また、1q21にクラスター形成されているカルシウム結合蛋白遺伝子の1つが変異部位である可能性も示唆されました。
この研究は、膿結節性異骨症の遺伝的基盤を理解する上で重要な一歩であり、特定の遺伝子座の特定に成功しました。この情報は、この遺伝子疾患の診断、理解、そして将来的には治療法の開発に貢献する可能性があります。
遺伝
この発見は、遺伝カウンセリングや遺伝性疾患の研究において重要な情報を提供します。特に、ある疾患が常染色体劣性であると疑われる場合、両親の血縁関係を調査することで、その疾患の遺伝的リスクをより正確に評価することができます。また、遺伝性疾患のリスクを把握することは、早期診断や予防策の検討、そして患者やその家族へのサポート提供にも役立ちます。
頻度
濃化異骨症（Pycnodysostosis）の保因者（キャリア）の割合を直接示す特定のデータは提供されていない場合が多いですが、一般的に常染色体劣性疾患の保因者の割合を推定するためのハーディー・ワインバーグの平衡を用いることができます。
疾患の発症率が出生100万人あたり1～1.7人であると仮定すると、疾患頻度（q^2）は1/1,000,000から1.7/1,000,000です。ハーディー・ワインバーグの原則によると、疾患遺伝子の対立遺伝子頻度（q）はq^2の平方根で求められます。そして、保因者の割合（2pq）は、p（正常遺伝子の対立遺伝子頻度）とq（疾患遺伝子の対立遺伝子頻度）を用いて計算できます。ここで、pはほぼ1であると仮定できます（p + q = 1）。
したがって、例えば疾患頻度が1/1,000,000（q^2）の場合、qは約0.001（1の平方根）となります。この場合、保因者の割合（2pq）は約0.002、つまり0.2%となります。疾患頻度がさらに高い1.7/1,000,000の場合でも、保因者の割合はそれほど大きく変わらないことが期待されます。
この計算はあくまで大まかな推定であり、実際の保因者の割合は様々な因子によって変動する可能性があります。また、近親結婚が一般的な地域や小さな集団では、保因者の割合や疾患の発症率が推定値とは異なる場合があります。
分子遺伝学
Gelbらによる1996年の研究では、濃化異骨症と関連する領域にマッピングされたカテプシンK遺伝子の変異が検索され、ナンセンス変異、ミスセンス変異、ストップコドン変異が特定されました（601105.0001-601105.0004）。これらの変異は、疾患の破骨細胞が有機マトリックスを効率的に分解できない原因の一つとして指摘されています。特に、停止コドン変異を含むcDNAを一過性に発現させた結果、mRNAは得られましたが、免疫学的に検出可能なタンパク質は存在しないことが示されました。これは、カテプシンKが骨吸収における主要なプロテアーゼであることを示唆するものです。
また、Gelbらによる1998年の研究では、1番染色体の父方の片親ダイソミーが濃化異骨症の分子的基盤であると特定されました。この症例では、ala277からvalへのミスセンス変異（601105.0004）が父親から受け継がれており、ヒトの1番染色体上の父方由来の遺伝子がインプリンティングされないことを示す決定的な証拠を提供しました。
さらに、Houらによる1999年の研究では、濃化異骨症を持つ8家系の罹患者において、カテプシンK遺伝子の8つの異なるホモ接合性変異が同定されました。これらの変異の同定は、カテプシンKが濃化異骨症の発症において中心的な役割を果たしていることをさらに裏付けるものです。
これらの研究成果は、カテプシンKが骨吸収プロセスにおいて重要なプロテアーゼであり、その機能不全が濃化異骨症の発症に直接関与していることを示しています。また、これらの知見は骨粗鬆症や関節炎などの疾患治療の新たなターゲットとなり得ることを示唆しています。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
