ヌーナン様症候群±若年性骨髄単球性白血病

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(更新日：2024/02/27)

疾患概要

Noonan syndrome-like disorder with or without juvenile myelomonocytic leukemia ヌーナン様症候群±若年性骨髄単球性白血病　613563613563 AD　 3

若年性骨髄単球性白血病を伴うまたは伴わないヌーナン症候群様障害(NOONAN SYNDROME-LIKE DISORDER WITH OR WITHOUT JUVENILE MYELOMONOCYTIC LEUKEMIA; NSLL)は、CBL変異のヘテロ接合体変異によって引き起こされることが知られています。このため、この状態に関する医学的文献や研究では、特定の遺伝的変異を指すために番号記号（#）を用いることが一般的です。CBL遺伝子の変異は、ヌーナン症候群様障害の特定のケースにおいて重要な役割を果たし、これらの変異は、症状の発現や病態の進行に影響を与える可能性があります。この遺伝的要因の理解は、ヌーナン症候群様障害の診断と治療戦略の策定において重要な意味を持ちます。

ヌーナン症候群様疾患はヌーナン症候群（NS1; 163950）に似た発達障害で、特徴として顔面異形、心疾患、成長低下、認知障害、外胚葉および筋骨格系の異常があります。この疾患の表現型には大きな不均一性があり、症状の発現も人によって異なります。特に注目すべきは、ヘテロ接合性の生殖細胞系列のCBL変異を有する患者が若年性骨髄単球性白血病（JMML; 607785）のリスクが高いという点です。これはヌーナン症候群の患者にも見られる特徴であり、JMMLのリスク要因として重要です。

ヌーナン症候群は、一連の特徴的な身体的および発達的特徴を持つ常染色体優性遺伝の疾患です。この疾患の主な特徴は以下の通りです。

低身長、顔面異形、広範囲の先天性心臓欠損が特徴的です。
顔の特徴として、広い額、眼間解離、眼瞼裂斜下、高い口蓋、低位で後方に回転した耳が挙げられます。
心臓病変は患者の最大90％に見られ、肺動脈狭窄および肥大型心筋症が最も一般的な心疾患ですが、他の様々な心臓病変も観察されます。
他の頻繁な特徴には、多発性骨格欠損（特に胸部および脊椎の変形）、頚部の弯曲、精神発達障害、停留睾丸、出血性疾患などがあります。

この疾患は複数の身体系に影響を及ぼすため、治療と管理は多面的なアプローチが必要です。ヌーナン症候群の理解は、これらの特徴的な身体的および発達的特徴を識別し、適切な医療支援を提供する上で重要です。

遺伝的不均一性

ヌーナン症候群は遺伝的多様性が非常に高く、複数の異なる遺伝子の変異によって引き起こされることが知られています。ヌーナン症候群1（NS1）は、染色体12q24にあるPTPN11遺伝子（176876）のヘテロ接合体変異によって引き起こされる。この疾患は主に常染色体優性遺伝の形態をとり、異なる遺伝子変異がヌーナン症候群の異なるサブタイプを形成しています。これらのサブタイプにはKRAS遺伝子変異によるNS3、SOS1遺伝子変異によるNS4、RAF1遺伝子変異によるNS5、NRAS遺伝子変異によるNS6、BRAF遺伝子変異によるNS7、RIT1遺伝子変異によるNS8、SOS2遺伝子変異によるNS9、LZTR1遺伝子変異によるNS10、MRAS遺伝子変異によるNS11、RRAS2遺伝子変異によるNS12、MAPK1遺伝子変異によるNS13が含まれます。

また、LZTR1遺伝子変異による常染色体劣性型のNS2や、SPRED2遺伝子変異によるNS14もあります。さらに、緩い無毛前毛を伴うヌーナン症候群様障害としてSHOC2遺伝子変異によるNSLH1やPPP1CB遺伝子変異によるNSLH2、CBL遺伝子変異による若年性骨髄単球性白血病を伴うまたは伴わないヌーナン症候群様障害があります。

神経線維腫症ヌーナン症候群（NFNS）では、神経線維腫遺伝子（NF1）の変異が関与しています。これらの遺伝子変異はヌーナン症候群の様々な臨床的特徴や症状の違いに寄与しており、疾患の理解と治療において重要な役割を果たしています。

臨床的特徴

Martinelliら（2010）の研究では、ヌーナン症候群の診断基準を満たす1例と、基準を完全には満たさないがヌーナン症候群を想起させる表現型を有する3例の非血縁者を報告しました。これらの例では、顔面の特徴、短頸、発達遅延、過伸展性関節、胸郭異常などの多様な臨床的特徴が見られ、いずれの患者も血液学的悪性腫瘍を発症していませんでした。

Perezら（2010）は、若年性骨髄単球性白血病（JMML）を発症した3人の非血縁の女性患者を報告しました。これらの患者はヌーナン症候群を思わせる基本的な発達障害の特徴を示していました。1人は発育不全、成長遅延、精神運動発達の遅れを示し、他の2人も顔面の特徴や発達の特徴を有していました。3例ともJMMLに対する臍帯血移植治療が成功しました。

Niemeyerら（2010）は、CBL遺伝子のホモ接合性変異を有するJMMLの小児21例を報告しました。これらの小児の多くはヌーナン症候群様疾患と一致する特徴を示し、白血病は6人中5人の小児で自然に改善しました。一部の患者は血管病変の臨床症状を示しました。

Bulowら（2015）は、出生前に症状を示した非血縁の3人の患者を報告しました。これらの患者は、胎児超音波検査で水胸や腹水を示し、出生後には顔貌異常、心奇形、発育遅延などの典型的な特徴が見られました。JMMLを発症した患者は1例だけでした。これらのリンパ系の異常はRASシグナル伝達経路の変化と一致するとされています。

病因

Lohら（2009年）は、ヘテロ接合性の生殖細胞CBL変異を持つ若年性骨髄単球性白血病（JMML）患者3人について報告しました。これらの患者の腫瘍細胞は、ホモ接合性の変異を持っていました。白血病細胞はGM-CSFに反応して、CFU-GM（造血幹細胞）の過敏症と高レベルのSTAT5を示しました。これらの発見から、多能性造血幹細胞における遺伝性CBL変異の複製が、ホモ接合体の状態に選択的な利点を与えることが示されました。

また、彼らはPTPN11（176876）/RAS変異を持つJMML患者にはCBL変異が見られなかったことから、CBL変異とPTPN11/RAS変異が相互に排他的であることを示唆しました。ヘテロ接合性の生殖細胞突然変異がJMML発症の要因となり得るという所見は、CBLが癌抑制遺伝子として機能することを示唆しています。

分子遺伝学

Martinelliら（2010年）の研究では、ヌーナン症候群様障害のある4人の非血縁者からCBL遺伝子の4つの異なるヘテロ接合体変異が同定されました。このうち2つの変異はde novo（新規発生）で、残りの2つは罹患していた父親から遺伝していました。実験室での機能研究により、これらの変異がドミナントネガティブ様式でCBLを介した細胞表面レセプターの分解障害を引き起こし、RASを介した細胞内シグナル伝達の調節障害と一致することが示されました。

同様に、Perezら（2010）は、若年性骨髄単球性白血病を伴うヌーナン症候群様疾患を持つ3人の非血縁の患者において、CBL遺伝子のヘテロ接合性生殖細胞系列変異（Y371H; 165360.0005）を同定しました。この変異も2人の患者でde novoであり、1人は罹患していない父親から遺伝しました。患者の白血病細胞はCBL遺伝子を含む11q23染色体で体細胞性ヘテロ接合体欠損を示しており、これはCBL遺伝子のヘテロ接合体変異がJMML発症の要因と関連していることを示唆しています。Perezらはこの状況を「CBL症候群」と命名しました。

これらの研究は、CBL遺伝子変異がヌーナン症候群様疾患および若年性骨髄単球性白血病の重要な遺伝的要因であることを示しており、これらの疾患の診断と治療における重要な情報を提供しています。