常染色体劣性難聴12

DEAFNESS, AUTOSOMAL RECESSIVE 12; DFNB12
Deafness, autosomal recessive 12 常染色体劣性難聴12　　601386 AR　 3　

非症候性常染色体劣性難聴-12（DFNB12）は、染色体10q22に位置するカドヘリン-23遺伝子（CDH23; 605516）のホモ接合体変異や複合ヘテロ接合体変異によって発症することが示されています。これは、DFNB12が特定の遺伝的変異によって引き起こされる可能性があることを示しているため、数字記号（#）がこの状態に使用されています。

さらに、ATP2B2遺伝子（108733.0001）の変異が感音難聴の重症度に影響を与えることも明らかにされています。これは、感音難聴の表現型における遺伝的要因の多様性を示しており、患者の聴覚障害の程度を理解する上で重要です。

CDH23遺伝子の変異は、DFNB12の発症だけでなく、より重症のアッシャー症候群1D（USH1D; 601067）の原因となることがあります。USH1Dは聴覚障害に加えて、進行性の視覚障害を特徴とする疾患であり、CDH23遺伝子の役割の幅広さを示しています。これらの情報は、遺伝子変異に基づく疾患の診断や遺伝カウンセリングにおいて極めて有用です。

Chaibらによる1996年の研究は、シリアの孤立した村に住むスンニ派の近親家族で重篤な舌前感音難聴が見られる事例を報告しています。これは、特定の地域やコミュニティ内で遺伝的隔離が発生し、特定の遺伝子変異が集団内で高頻度に発生する例を示しています。このような状況は、遺伝性疾患の特定や研究において非常に興味深い事例となります。

一方、Wagatsumaらによる2007年の研究では、DFNB12を有する血縁関係のない日本人5家族が報告されています。これらの患者はすべて中等度から重度の高周波進行性感音難聴を示し、平均聴力損失は84.0dBでした。興味深いことに、これらの患者では前庭機能が正常であると報告されています。DFNB12は、CDH23遺伝子の変異によって引き起こされる聴覚障害の一形態であり、この遺伝子は耳の内部構造である有毛細胞の機能に重要な役割を果たしています。

これらの報告は、CDH23遺伝子変異が引き起こす聴覚障害の臨床的特徴に関する理解を深めるものです。遺伝性聴覚障害は、その発症の重症度、進行性、関連症状（例えば前庭機能の有無）において、さまざまな表現型を示すことがあります。このような研究は、特定の遺伝子変異がどのようにして特定の臨床的表現型に結びつくのかを理解する上で不可欠であり、将来的にはより効果的な診断、管理、および治療戦略の開発に寄与する可能性があります。

Chaibら(1996)の報告によると、家系における非症候性難聴の伝播パターンが常染色体劣性遺伝と一致していることは、先天性孤立性難聴の遺伝的背景に重要な洞察を提供します。この研究は、先天性孤立性難聴の遺伝型の大多数、約75％が常染色体劣性であることを示しています。常染色体劣性遺伝は、両親から受け継がれた同じ遺伝子の両方のコピーに変異がある場合に特定の症状が現れる遺伝の形式です。このことは、難聴の遺伝的研究や診断において、常染色体劣性遺伝子の同定とその変異に焦点を当てることの重要性を強調しています。

この情報は、遺伝カウンセリングや遺伝的スクリーニングのプロセスにおいて、家族歴が難聴のリスク評価にどのように役立つかを理解するのに役立ちます。また、先天性孤立性難聴の遺伝的原因の特定に向けた研究において、劣性遺伝を考慮することが、病態メカニズムの理解や潜在的な治療戦略の開発に不可欠であることを示唆しています。

Chaibらによる1996年の研究では、スンニ家系を対象とした感音性難聴のゲノムワイド連鎖解析とホモ接合性マッピングを通じて、染色体10q21-q22に疾患候補遺伝子座DFNB12を特定しました。この遺伝子座は、マーカーD10S535でロッドスコア6.40を記録し、隣接するマーカーD10S529の遠位とD10S532の近位、約11-15cMの領域に位置しています。さらに、DFNB12のマウス相当領域には、3つの聴覚障害マウス変異体であるJackson circler (jc)、Waltzer (v)、およびAmes Waltzer (av)が含まれていることが指摘されました。これらの変異体は、人間の聴覚障害研究において重要なモデルとなり、遺伝子の機能や疾患メカニズムの解明に貢献しています。DFNB12の同定は、感音性難聴の遺伝的基盤を理解し、将来の治療法開発に向けた重要なステップです。

Borkらによる2001年の研究は、DFNB12がCDH23遺伝子の変異によって引き起こされることを確認しました。この遺伝子はカドヘリン23をコードしており、特に耳の有毛細胞の機能に重要な役割を果たします。有毛細胞は内耳にあり、音の振動を電気信号に変換し、これが脳に伝わって聴覚として認識されます。CDH23の変異は、この過程の障害を引き起こし、結果として聴覚障害をもたらします。

Wagatsumaらによる2007年の研究では、日本人患者5家系6人においてCDH23遺伝子の4つの異なるミスセンス変異が同定されました。これらの変異はすべてタンパク質の細胞外ドメインに位置しており、タンパク質の構造や機能に影響を及ぼすことが示唆されています。細胞外ドメインはタンパク質間の相互作用に重要な役割を果たすため、これらの変異は有毛細胞の機能障害に直接関与している可能性があります。この研究により、CDH23遺伝子の変異が日本人における非症候性難聴の約5％を占める可能性が示されました。

これらの発見は、遺伝性聴覚障害の分子遺伝学的基盤に関する理解を深めるものであり、特定の遺伝子変異が特定の聴覚障害の形態にどのように関連しているかを示しています。DFNB12を含む遺伝性聴覚障害の正確な診断には、遺伝子検査が不可欠であり、これにより患者とその家族に対する適切なカウンセリングや支援が提供されることになります。また、これらの研究は将来的には遺伝性聴覚障害のための新しい治療法の開発につながる可能性もあります。

このテキストは、CDH23遺伝子の変異とそれが引き起こす聴覚障害、具体的には非症候性DFNB12難聴とUSH1D（アッシャー症候群タイプ1D）の関連性について述べています。CDH23遺伝子における異なる種類の変異が、異なる表現型を示すことがこの研究で明らかにされています。

非症候性DFNB12難聴は、CDH23遺伝子のミスセンス変異に関連しており、これらの変異はhypomorphic allele（活性が部分的に残存しているアレル）であるとされています。これらのアレルは網膜および前庭機能には十分な活性が残っているが、聴覚に関しては不十分であると推定されています。

対照的に、USH1DはCDH23のホモ接合性のナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライスサイト変異、および一部のミスセンス変異、あるいはこれらの変異を含む複合ヘテロ接合体の組み合わせによって引き起こされます。USH1Dは、聴覚障害に加えて網膜変性と前庭機能障害を伴います。

Schultzら(2011)による研究では、DFNB12とUSH1Dの両方でCDH23遺伝子の新規変異が同定されました。DFNB12に関連する変異は主にミスセンス変異であり、USH1Dに関連する変異はナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライスサイト変異が多く見られました。

重要なのは、DFNB12対立遺伝子がUSH1D対立遺伝子に対して表現型的に優性であることが示された点です。これは、USH1D対立遺伝子が存在しても、DFNB12対立遺伝子がトランスに存在する場合、個体は正常な網膜と前庭機能を維持し、表現型としてはDFNB12を示すことを意味します。

この知見は、遺伝カウンセリングにおいて重要な影響を及ぼします。USH1DやDFNB12のリスクを有する家族に対して、遺伝子変異の特定とそれに基づくリスクの評価が可能になり、遺伝的アドバイスの精度を高めることができます。また、これらの変異がどのように相互作用し、異なる表現型を引き起こすかについての理解は、これらの遺伝子障害の分子メカニズムを解明する上でも重要です。

Chaibらによる1996年の研究によると、アメリカでは聴覚障害が出生時または乳児期に1,000人に1人の割合で発症するとされています。この統計は、聴覚障害の発生率を示す重要な指標であり、早期発見と治療の重要性を強調しています。集団遺伝学の観点から見ると、このような発症率は特定の遺伝的要因や環境要因が聴覚障害のリスクにどのように影響しているかを理解するための基礎データとなります。早期介入による治療や支援は、聴覚障害を持つ個人の生活の質の向上に大きく寄与することから、この統計は公衆衛生上のプログラムや政策立案においても重要な役割を果たします。

Schwanderらによる2009年の研究は、進行性難聴の動物モデルに関する重要な発見を報告しています。この研究では、N-エチル-N-ニトロソウレア（ENU）を使用した突然変異誘発スクリーニングを通じて、Cdh23遺伝子のE737Vという特定の突然変異を持つマウス（通称「サルサ」マウス）が同定されました。この変異は、細胞外ドメインにおけるカルシウム結合に影響を与えることが予測され、進行性難聴の発症につながることが示唆されています。

この研究の重要な発見は以下の通りです。

耳音響放射の不在：サルサマウスでは耳音響放射が検出されず、これは外有毛細胞の機能障害を示唆しています。耳音響放射は通常、健康な聴覚システムにおける外有毛細胞の活動を示すため、その不在は聴覚障害の指標となります。

毛束の発達：サルサマウスでは毛束の発達に影響はないように見えますが、先端リンクは徐々に失われ、結果として有毛細胞が死滅しました。先端リンクは有毛細胞が力を感知し、それを電気信号に変換するのに重要な役割を果たします。

前庭有毛細胞：サルサマウスの研究では、前庭有毛細胞の先端リンクが影響を受けないことが観察されました。これは、聴覚と前庭機能が異なるメカニズムによって影響を受ける可能性があることを示唆しています。

Pcdh15との相互作用：生化学的研究から、変異型Cdh23はプロトカドヘリン15（Pcdh15）との相互作用に障害があることが示されました。Cdh23とPcdh15は有毛細胞の先端リンクの形成に不可欠であり、この相互作用の障害は聴覚障害に寄与します。

DFNB12との関連：ヒトにおけるCDH23遺伝子の同様の変異は、DFNB12と呼ばれる遺伝性難聴の一形態を引き起こします。この研究結果は、DFNB12患者におけるミスセンス変異が先端リンクに影響を与え、難聴を引き起こす可能性があることを示唆しています。

Schwanderらの研究は、進行性難聴の遺伝的および分子生物学的基盤に関する重要な洞察を提供し、将来の治療法の開発に向けた基礎を築きます。この種の動物モデルは、人間の聴覚障害のメカニズムを理解し、潜在的な治療ターゲットを同定する上で貴重なツールとなります。

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