疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
Cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts 石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症 612199 AR 3
石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症-1（CRMCC1）、またはCoats plus症候群としても知られている疾患は、染色体17p13上のCTC1遺伝子の複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされる常染色体劣性多形性疾患です。この疾患は、頭蓋内石灰化、白質ジストロフィー、脳嚢胞などの特徴に加え、痙攣、運動失調、ジストニア、てんかん発作、認知機能の低下などの神経症状をもたらします。患者は網膜毛細血管拡張症および滲出液（Coats病）、骨減少症を伴う骨治癒不良、高い消化管出血リスクおよび門脈圧亢進症などの神経外症状も有することがあります。また、毛髪、皮膚、爪の変化、貧血、血小板減少も報告されています。
Labrune症候群（614561）は、中枢神経系においてCRMCCと類似した特徴を持ちますが、神経外症状や全身症状が見られない点で異なります。当初はコーツプラス症候群とラブリューン症候群は同じ疾患であると考えられていましたが、分子学的証拠によりCTC1遺伝子の変異がラブリューン症候群患者では確認されず、両疾患は異なるとされています。
CRMCCの特徴は、先天性角化不全症などの他の遺伝性疾患と類似していることがあります。これらの共通点は、遺伝的、臨床的な異質性を示すテロメア関連遺伝性疾患の複雑さを浮き彫りにしています。
コートプラス症候群は、コート病として知られる眼障害の他に、脳、骨、消化器系の異常を持つ遺伝性疾患です。コート病では、網膜の血管が異常に拡張し、液体が漏れ出して網膜剥離を引き起こし、視力低下に繋がります。コートプラス症候群では、脳内でのカルシウム異常沈着（石灰化）、液体で満たされた嚢胞の形成、白質として知られる脳組織の喪失（白質ジストロフィー）が見られ、成長遅延、運動障害、てんかん発作、知的機能低下に繋がります。
その他、骨減少症、貧血、蒼白症、疲労感、消化管の異常出血、門脈圧亢進症、肝不全などの症状もあります。また、まばらな早発白髪、爪や足の爪の奇形、カフェオレ斑と呼ばれる薄茶色の斑点などの皮膚の色の異常も報告されています。
コートプラス症候群と、ラブリューン症候群とも呼ばれる石灰化と嚢胞を伴う白質脳症（LCC）は、脳の異常が非常に似ているため、以前はCRMCCという用語でまとめられていました。しかし、最近の研究ではこれらが遺伝的原因によって異なることが明らかにされ、現在では単一の疾患のバリアントではなく、別々の疾患として区別されています。
遺伝的不均一性
– CRMCC2（617341）は、染色体10q24上のSTN1（テロメア維持複合体サブユニット1、613128）遺伝子の変異によって引き起こされます。STN1は、テロメアの構造と機能を維持することに関与しており、その変異はテロメアの不安定化を引き起こす可能性があります。
– CRMCC3（620368）は、染色体7q31上のPOT1（保護テロメア1、606478）遺伝子の変異によって引き起こされる疾患です。POT1もまたテロメアの保護と維持に重要な役割を果たすタンパク質であり、その変異はテロメアの損傷や異常な長さの変化を引き起こす可能性があります。
これらの疾患の特定は、脳および網膜の微小血管異常に関連するテロメア生物学の重要性を強調しています。STN1およびPOT1の変異は、テロメアの不安定化とそれに伴う細胞損傷が、CRMCCの発症にどのように寄与しているかを理解する上で貴重な洞察を提供します。これらの遺伝的要因の同定は、将来的な診断および治療戦略の開発に向けた重要な一歩となります。
臨床的特徴
– Tolmieら（1988）: スコットランド系の2人の姉妹が、両側の網膜毛細血管拡張症（Coats反応）、頭蓋内石灰化、まばらな毛髪、爪の形成異常などの症状を持っていました。これらの症状は、その後の追跡調査でさらに詳細が報告され、患者は他にも多様な臨床的特徴を持っていました。
– Crowら（2004）: 非血縁の2人の患者が、類似した表現型で報告されました。これには、頭蓋内石灰化、Coats病、発育不良、まばらな毛髪、爪の形成不全、白質ジストロフィー、骨折の増加が含まれます。
– Nagae-Poetscherら（2004）: 白質脳症と大脳石灰化と嚢胞を有する3人の非血縁患者が報告されました。これらの患者は、小児期または幼児期にジストニア、痙縮、運動失調、片麻痺を発症しました。
– Linnankiviら（2006）やBriggsら（2008）、Toiviainen-Saloら（2011）、Andersonら（2012）の研究は、広範な大脳石灰化と白質脳症を特徴とする進行性の障害、特にCoats plus症候群や石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症（CRMCC）の理解を深める上で重要な貢献をしています。これらの研究は、神経学的症状だけでなく、骨格および血液学的異常、腸管出血、成長不良などの多岐にわたる臨床的特徴を示しています。患者にはてんかん発作、痙縮、ジストニア、運動失調、認知機能低下といった神経学的症状が共通して観察されており、多くの場合、病気の進行に伴いこれらの症状が悪化します。
– Coats plus症候群とCRMCCは同じ疾患スペクトルの一部と見なされており、これらの状態は小血管の異常に起因する可能性があるとされています。石灰化、緩徐壊死、嚢胞形成、二次的な白質異常は、抹消性脳血管障害の結果として生じると考えられています。
遺伝的側面からは、これらの障害は常染色体劣性遺伝の可能性が高いとされていますが、特定の症例では、LRP5遺伝子における病原性変異が除外されており、疾患の分子基盤はまだ完全には理解されていません。これらの研究は、Coats plus症候群やCRMCCを含む複雑な疾患に対する包括的なアプローチが必要であることを示しており、遺伝学、神経学、眼科学、骨学など複数の専門分野にわたる協力が重要です。
これらの症候群の臨床的表現型は広範かつ多様であり、罹患者は複数の専門医を受診する可能性があります。現在利用可能な治療法は症状の管理に限られているため、これらの疾患の理解を深め、より効果的な治療戦略を開発するためには、さらなる研究が必要です。
臨床的多様性
Kellerら（2012）の研究では、先天性角化不全症の典型的な特徴に加えて、骨髄不全、皮膚の色素異常、爪の形成不全、白髪を示した18歳の女児が報告されています。この患者は、低身長、骨減少症、肺機能低下、および網膜の鞘状血管と微小動脈瘤形成による視覚障害も経験しました。脳MRIでは右視床に石灰化が見られ、テロメアの著しい短縮が認められましたが、神経機能は正常でした。患者の線維芽細胞は、コントロールに比べて急速な老化と伸長不全を示しました。
遺伝子解析では、既知のジスケラトーシス（DKC）関連遺伝子の変異は見つかりませんでしたが、CTC1遺伝子の複合ヘテロ接合体変異（613129.0001および613129.0012）が同定されました。この発見は、Coats plus症候群とDKCが表現型および遺伝子のレベルで重複しており、テロメアに関連した疾患であることを示唆しています。
CTC1遺伝子の変異はテロメアの維持とDNA複製に重要な役割を果たし、その変異はテロメアの機能不全や細胞の老化、さまざまな臓器の機能不全を引き起こすことが示されています。この研究は、CTC1遺伝子の変異が引き起こす疾患のスペクトラムについての理解を深めるものであり、Coats plus症候群とDKCの間の関連を明らかにしています。この知見は、これらの疾患の診断、遺伝カウンセリング、および治療戦略の開発に貢献する可能性があります。
生化学的特徴
マッピング
一方、Casteelらによる研究では、マウスのCTC1遺伝子が11番染色体にマッピングされています。このマウスモデルの情報は、ヒトでのCTC1遺伝子の研究に関連付けることで、この遺伝子の生物学的役割や関連する疾患メカニズムの解明に役立つ可能性があります。
CTC1遺伝子は、テロメアの維持とDNA損傷応答に関与することが知られています。テロメアは、染色体の末端を保護する重要な構造であり、その機能不全は細胞の老化やがんの発生に関連しています。したがって、CTC1遺伝子の正確な位置と機能の理解は、テロメア生物学および関連疾患の研究において重要です。これらの研究は、遺伝子のマッピングが、遺伝子の機能解析や疾患研究においていかに基礎的かつ重要であるかを示しています。
遺伝
頻度
原因
CTC1遺伝子の変異は、この重要な機能を損ない、テロメアの複製プロセスに影響を与えることがあります。この結果、テロメアが適切に保護されず、細胞の老化や死につながる可能性があります。CTC1遺伝子変異を持つ人々では、テロメアが異常に短いと報告されることがある一方で、テロメアの長さに変化がないとする研究もあります。
コートプラス症候群の患者は、白内障、皮膚の変化、髄液漏出、神経発達障害など、さまざまな症状を示すことがあります。これらの徴候や症状がどのようにしてCTC1遺伝子の変異と関連しているのか、また、テロメアの構造と機能に及ぼす具体的な影響は、まだ完全には理解されていません。研究者は、テロメアの構造や長さの変化がコートプラス症候群の様々な症状とどのように関連しているかを明らかにするために、継続的な研究を行っています。
コートプラス症候群の管理と治療には、症状に応じた支援と介入が必要であり、定期的な医療的評価が推奨されます。テロメア生物学のさらなる理解が進むにつれて、この疾患のより効果的な治療法の開発につながることが期待されます。
病因
さらに、CTC1変異はSTN1の安定性を低下させ、DNAポリメラーゼα（POLA）との相互作用能力を損なうことでテロメア機能不全を促進しました。この結果から、STN1がPOLAと相互作用しないことがSTN1突然変異の不活性化を致命的なものにする可能性があると結論付けられました。
この研究は、Coats plusテロメア病の分子機構を理解する上で重要な洞察を提供し、特にCTC1変異がテロメアの維持と機能にどのように影響を与えるかについての理解を深めました。これは、テロメア関連疾患の診断や治療法の開発に向けた基礎研究として重要な成果です。
分子遺伝学
Polviら（2012）は、石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症の患者15人のうち13人からCTC1遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定しました。これらの変異は、主に1つの対立遺伝子にミスセンス変異があり、もう1つに切断変異があるというパターンでした。この疾患は小児期に発症し、すべてのCTC1変異を持つ患者に網膜の異常が見られましたが、遅発性で臨床的な網膜異常のない患者の一部にはCTC1変異が見られませんでした。CTC1変異を持つ患者では、テロメアの長さに著しい差はなく、テロメアの完全性が大きく損なわれることはないとされました。
これらの研究は、CTC1遺伝子の変異がCoats plus症候群や石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症といった疾患の発症に重要な役割を果たしていることを示しています。また、これらの疾患における遺伝的不均一性や、テロメアの完全性との関連についても新たな洞察を提供しています。
疾患の別名
COATS PLUS SYNDROME
コートプラス症候群
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
