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CTC1

承認済シンボルCTC1
遺伝子:CST telomere replication complex component 1
参照:
HGNC: 26169
AllianceGenome : HGNC : 26169
NCBI80169
Ensembl :ENSG00000178971
UCSC : uc002gkq.5
遺伝子OMIM番号613129
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ:
遺伝子座: 17p13.1
ゲノム座標: (GRCh38): 17:8,224,815-8,248,056

遺伝子の別名

AAF-132
AAF132
alpha accessory factor 132
C17orf68
conserved telomere capping protein 1
CRMCC
CST complex subunit CTC1
CTS telomere maintenance complex component 1
FLJ22170
HBV DNAPTP1-transactivated protein B
RP11-849F2.8
tmp494178

遺伝子の概要

CTC1遺伝子は、テロメアの維持と保護に不可欠な役割を果たすタンパク質のコーディングに関与しています。テロメアは染色体の末端に位置するDNAの短い反復セグメントで、細胞の遺伝物質を安定させるための重要な役割を担っており、染色体が異常に結合したり、分解したりすることを防ぎます。細胞が分裂するたびにテロメアは徐々に短縮し、ある点で細胞分裂が停止するか、細胞がアポトーシスによって自己破壊を起こします。

CTC1タンパク質はCST複合体の一部であり、この複合体は細胞分裂時にテロメアが過度に短くなることを防ぎ、テロメアの複製に関わる特別なメカニズムに貢献しています。さらに、CTC1タンパク質がテロメア以外のDNA複製プロセスにも関与している可能性が示唆されていますが、この機能についてはまだ十分に理解されていません。

テロメアの維持は、細胞の老化や多くの疾患発症に直接関係しているため、CTC1遺伝子とそれによってコードされるタンパク質の研究は、細胞生物学、遺伝学、病理学の分野において非常に重要です。テロメアの長さと機能を制御するメカニズムの解明は、加齢に関連する疾患やがんなどのテロメア関連疾患の新たな治療法の開発につながる可能性があります。

CTC1とSTN1は、DNA複製を開始するための酵素であるDNAポリメラーゼ-α-プリマーゼの活性を刺激する役割を果たすαアクセサリー因子(AAF)のサブユニットとして機能します。これは、DNA複製の初期段階で重要な役割を果たすことを意味しています。DNAポリメラーゼ-α-プリマーゼは、新しいDNA鎖の合成を開始するために必要なRNAプライマーを生成し、DNAの複製プロセスを可能にする酵素です。

さらに、CTC1はSTN1やTEN1と共に、テロメアの保護と維持に関与するテロメア関連複合体の一部としても機能しています。テロメアは、染色体の末端に位置するDNAの繰り返し領域であり、染色体の安定性を保つために重要です。テロメアが適切に維持されないと、細胞の老化や染色体の不安定化が引き起こされ、がんや他の疾患のリスクが高まります。

このように、CTC1はDNA複製の初期段階の調節に関与するとともに、テロメアの保護と維持にも重要な役割を果たしています。これらの複数の機能を通じて、CTC1は細胞の遺伝的安定性の維持に貢献し、健康な細胞分裂と寿命の延長に関わっています。

Casteelら(2009年)とMiyakeら(2009年)の研究は、マウスとヒトの重要なタンパク質、特にDNA複製とテロメアの維持に関与するタンパク質のクローニング発現に焦点を当てています。

遺伝子と関係のある疾患

Cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts 石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症 612199 AR 3 

遺伝子の発現とクローニング

Casteelらは、マウスのAaf132タンパク質をクローニングし、そのヒトの相当物であるAAF132を同定しました。マウスとヒトのタンパク質は69%の同一性を持ち、マウスでは特に精巣で高い発現を示しました。内在性のAaf132タンパク質は、SDS-PAGEで132kDの分子量として検出されました。興味深いことに、Aaf132はAaf44(Stn1)と核内で共局在し、PCNAとも共局在しており、これらのタンパク質がDNA複製巣内に存在する可能性を示唆しています。

一方、Miyakeらは、データベースを通じてマウスのCTC1ホモログを検索し、ヒトのCTC1を同定しました。推定された1,217アミノ酸のヒトタンパク質は、そのN末端に2つ、C末端近くに1つのOBフォールドを持っており、これは通常一本鎖DNAと結合するタンパク質に見られる構造です。CTC1がテロメアDNAと共局在することは、免疫組織化学分析とFISHによって明らかにされました。

これらの研究は、DNA複製およびテロメア維持に関与するタンパク質の同定と機能解析に貢献しており、これらのプロセスの分子機構を理解する上で重要な役割を果たしています。特に、Aaf132とCTC1の研究は、細胞の老化、がん、および他の疾患状態におけるこれらのタンパク質の役割に関する洞察を提供し、将来的には新たな治療標的の同定につながる可能性があります。

マッピング

Hartz(2009年)とCasteelら(2009年)の研究により、CTC1遺伝子の染色体上の位置が明らかにされました。Hartzの研究では、CTC1遺伝子がヒトの染色体17p13.1に位置していることがGenBank AK025823のCTC1配列とゲノム配列(GRCh37)のアラインメントに基づいて特定されました。この位置情報は、CTC1遺伝子の機能や、それが関与する疾患の理解に貢献する重要な情報です。

一方、Casteelらによる研究では、マウスのCTC1遺伝子が11番染色体にマッピングされています。このマウスモデルの情報は、ヒトでのCTC1遺伝子の研究に関連付けることで、この遺伝子の生物学的役割や関連する疾患メカニズムの解明に役立つ可能性があります。

CTC1遺伝子は、テロメアの維持とDNA損傷応答に関与することが知られています。テロメアは、染色体の末端を保護する重要な構造であり、その機能不全は細胞の老化やがんの発生に関連しています。したがって、CTC1遺伝子の正確な位置と機能の理解は、テロメア生物学および関連疾患の研究において重要です。これらの研究は、遺伝子のマッピングが、遺伝子の機能解析や疾患研究においていかに基礎的かつ重要であるかを示しています。

生化学的特徴

Limら(2020)の研究では、テロメア一本鎖DNA(ssDNA)に結合したヒトのCTC1-STN1-TEN1複合体、通称CST複合体の高解像度の凍結電子顕微鏡構造が報告されました。この研究によって、CST複合体がテロメアの維持とゲノム全体にわたる複製フォークの停滞解消にどのように必須であるかの詳細が明らかにされました。

CST複合体は、テロメア保護と複製フォークの安定化において重要な役割を果たします。この複合体は、CTC1、STN1、およびTEN1の3つのサブユニットから構成されており、特にCTC1サブユニットがssDNAに結合する主要な役割を持つことが確認されました。

報告された3.0オングストロームの解像度での構造は、134kDのCTC1サブユニットの詳細な原子モデルを提供し、CST複合体の全体構造とDNA結合アンカー部位を初めて明らかにしました。STN1のカルボキシル末端ドメインがCTC1との2つのドッキング部位で相互作用し、これがCSTの十量体形成をアロステリックに仲介することが判明しました。また、ssDNAが十量体集合の核となる2つの単量体を形成することが示唆されました。

興味深いことに、CTC1は酵母のCdc13よりも、むしろ複製タンパク質A(RPA)との構造的類似性が高いことが示されました。これは、CST複合体がssDNAを組織化するメカニズムが、ヌクレオソームによる二本鎖DNAの組織化と同様であることを示唆しています。

この研究は、テロメア生物学とDNA複製の理解を深める重要な貢献をしており、特にテロメアの保護と複製フォークの安定化に関わる分子メカニズムの詳細な洞察を提供しています。これらの知見は、将来的にテロメア関連疾患や複製ストレスに関連する病態の治療戦略の開発に役立つ可能性があります。

遺伝子の機能

これらの研究は、細胞のDNA代謝とテロメア保護における複合体の役割を示す貴重な洞察を提供しています。Casteelら(2009)は、マウスAaf44とAaf132が相互作用し、特にDNAプライマーゼ活性に影響を与えることを示しました。これは、DNA複製および修復過程におけるこれらのタンパク質の機能的な相互作用を示しています。

一方、Miyakeら(2009)は、CTC1、STN1、およびTEN1からなるCST複合体がテロメア保護に重要な役割を果たしていることを示しました。この複合体はテロメアDNAに特異的に結合し、POT1とは独立してテロメアを保護することが示されました。これは、テロメアの構造と機能を維持するための複数の機構が存在することを意味します。

Chenら(2012)の研究は、CST複合体がテロメラーゼ活性を阻害することによって、テロメアの長さと機能を調節する重要な役割を果たしていることを示しています。CST複合体はテロメアDNAとPOT1-TPP1複合体と競合し、テロメラーゼの活性化とテロメアの伸長を細胞周期に応じて調節します。これは、テロメア保護とテロメラーゼ活性のバランスが細胞の老化およびがん発生において重要であることを示唆しています。

これらの研究結果は、細胞の生存と機能に不可欠なテロメアとDNA代謝過程を理解する上での基礎を築いています。これらの知見は、将来的にがん治療や老化防止戦略の開発に貢献する可能性があります。

分子遺伝学

石灰化と嚢胞を伴う脳網膜細小血管症(CRMCC1; 612199)、別名Coats plus症候群に関する研究では、CTC1遺伝子の変異が重要な役割を果たしています。Andersonら(2012年)の研究では、10家系の罹患者に14種類の変異が同定され、これらの患者はすべて2つの変異の複合ヘテロ接合体でした。3人の患者では白血球のテロメア長が短縮していましたが、DNA損傷反応が進行していることが示されました。表現型には多様性があるものの、多くの患者に共通する臨床的特徴がありました。

一方、Polviら(2012年)は、石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症の患者15人中13人においてCTC1遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定しました。これらの変異はフィンランド人患者において発見され、様々な変異が報告されています。合計で11の異なる変異が発見され、そのうち2つは再発性でした。変異の組み合わせには、ミスセンス変異と切断変異のペアが含まれており、2つのインフレーム欠失を持つ患者もいました。

これらの研究結果から、CTC1遺伝子の変異がCoats plus症候群の原因であり、DNA代謝とテロメアの完全性に影響を与える可能性があることが示されています。しかし、CTC1変異を有する患者でテロメアの長さに顕著な差が見られないことから、テロメアの完全性が著しく損なわれることはないかもしれません。

これらの知見は、Coats plus症候群の診断、理解、および将来的な治療法の開発に貢献する可能性があります。また、CTC1遺伝子の変異が引き起こす病態メカニズムのさらなる解明に向けた基盤を提供します。

アレリックバリアント

アレリックバリアント(13の選択例):Clinvarはこちら

.0001 石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症 1
ctc1、4bp欠失、724aag
Andersonら(2012)は、CTC1遺伝子の2つの変異(エクソン5の4bp欠失(724_727delAAAG)によるフレームシフトと早期終止、エクソン18の2959C-T転移によるarg987-trp(R987W; 613129.0002)置換)の複合ヘテロ接合を同定した。このミスセンス変異は、哺乳類でよく保存されている残基に影響を及ぼしており、1,730人の対照群ではどちらの変異も認められなかった。患者はBriggsら(2008年)によって報告されている。全員が子宮内発育遅延、頭蓋内石灰化、白質脳症、早期発症の網膜変化、消化管発育異常を有していた。姉妹はともに白髪、半透明皮膚、爪の萎縮があり、英国人患者は貧血であった。姉妹の一人と英国人患者には早期発症の骨折があった。2人の姉妹は20代前半に消化管出血で死亡した。患者の1人は白血球のテロメアの長さが短くなっており、ヘテロ接合体の親はそれぞれテロメアの長さが正常の低い範囲にあった。

Kellerら(2012年)は、CTC1遺伝子の724_727delAAAGと3bp欠失(c.2954_2956delGTT;613129.0012)の複合ヘテロ接合体であった18歳の少女を報告した。患者は15歳の時に、骨髄不全、皮膚の色素異常、爪の形成不全、白髪を含む先天性角化異常症(例えば、127550を参照)の典型的な特徴を呈した。また、低身長、骨減少症、肺機能低下、網膜の鞘状血管と微小動脈瘤形成に伴うかすみ目もみられた。脳MRIでは右視床に石灰化がみられ、テロメアは著しく短縮していた。神経機能は正常であった。患者の線維芽細胞は、コントロールと比較して、急速な老化と同様に、伸長不全を示した。Kellerら(2012)は、CTC1変異がいずれもCoats plus症候群患者で報告されていることから、Coats plus症候群とDKCは表現型的にも遺伝的にも重複しており、テロメアに関連した疾患であることが示唆されると述べている。

.0002 石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症 1
CTC1, ARG987TRP
Andersonら(2012)によるCTC1遺伝子のarg987-to-trp(R987W)変異(Coats plus症候群(CRMCC1; 612199)患者において複合ヘテロ接合状態で発見された)については、613129.0001を参照のこと。

.0003 石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症 1
CTC1, VAL871MET
28歳の英国人女性Coats plus症候群(CRMCC1; 612199)において、Andersonら(2012)は、CTC1遺伝子の2つの変異(エクソン15の2611G-A転移によるval871-met(V871M)置換、および4bpの欠失(724_727delAAAG; 613129.0001)の複合ヘテロ接合性を同定した。このミスセンス変異は、哺乳類間でよく保存されている残基に影響するもので、1,730人の対照群では認められなかった。この患者には、子宮内発育遅延、頭蓋内石灰化、白質脳症、早期発症網膜変化、薄毛、爪のジストロフィー、貧血、早期発症骨折、欠指、消化管発育異常がみられた。彼女は28歳で肺線維症で死亡した。

.0004 石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症 1
CTC1, VAL259MET
英国人とイタリア人の血を引く2人の兄弟姉妹のCoats plus症候群(CRMCC1;612199)において、Andersonら(2012)は、CTC1遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した:エクソン5の775G-A転移はval259-to-met(V259M)置換をもたらし、エクソン15の2518C-T転移はarg840-to-trp(R840W;613129.0005)置換をもたらす。いずれの変異も哺乳類でよく保存されている残基に影響を及ぼしており、1,730人の対照群では認められなかった。患者はBriggsら(2008年)によって以前に報告されていた。両者とも子宮内発育遅延、頭蓋内石灰化、白質脳症、早期発症の網膜変化、早期発症の骨折を有していた。一人は貧血と胃腸外反があった。2人とも10代で神経学的合併症により死亡した。

.0005 石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症 1
CTC1, ARG840TRP
Andersonら(2012)によるCoats plus症候群(CRMCC1; 612199)患者において複合ヘテロ接合状態で認められたCTC1遺伝子のarg840-to-trp(R840W)変異については、613129.0004を参照。

.0006 石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症 1
CTC1, VAL665GLY
石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症(CRMCC1; 612199)の非血縁患者7人において、Polviら(2012)はCTC1遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した。いずれもエクソン12における1994T-Gのヘテロ接合体であり、val665からgly(V665G)への置換をもたらした。この変異は既知の機能ドメインに影響を与えないため、その発症機序は不明であった。患者のうち4人はエクソン17に1bpの欠失(2831delC; 613129.0007)を有し、第2対立遺伝子にフレームシフトと早期終止をもたらした。V665G変異と2831delC変異は全ゲノム配列決定により同定された。ある患者には、もう一方の対立遺伝子にエクソン22に2bpのアレリック(3425_3426delTCinsAT;613129.0008)があり、この変異はleu1142からhis(L1142H)への置換をもたらすと予測された。もう一人の患者は、もう一方の対立遺伝子のエクソン23に3583C-T転移があり、arg1195-to-ter(R1195X; 613129.0009)置換になると予測された。7番目の患者は、もう一方の対立遺伝子のエクソン5に680C-T転移があり、ala227-to-val(A227V; 613129.0010)置換となった。A227Vの置換は最初のOB-foldドメインに影響し、DNA結合を阻害する可能性がある。1対立遺伝子にV665G変異を有する患者は、出生から1歳半までの早期発症であった。特徴としては、子宮内発育遅延、脳石灰化、白質脳症、痙縮、運動失調、ジストニア、認知機能低下などの多彩な神経学的特徴があった。全員に何らかの網膜異常があり、そのほとんどが毛細血管拡張症であった。さらに多彩な特徴として、消化管出血、まばらな毛髪、貧血、血小板減少があった。4例は20歳までに死亡したが、3例は報告時に生存していた。

.0007 石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症 1
CTC1、1-bp欠失、2831C
Polviら(2012)による石灰化と嚢胞を伴う脳網膜細小血管症(CRMCC1; 612199)患者において複合ヘテロ接合状態で認められたCTC1遺伝子の1-bp欠失(2831delC)については、613129.0006を参照のこと。

.0008 石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症1
ctc1, leu1142his
Polviら(2012)による石灰化と嚢胞を伴う脳網膜細小血管症(CRMCC1; 612199)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCTC1遺伝子のleu1142-to-his(L1142H)変異については、613129.0006を参照。

.0009 石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症1
ctc1、arg1195ter
Polviら(2012)による石灰化と嚢胞を伴う脳網膜細小血管症(CRMCC1; 612199)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCTC1遺伝子のarg1195-to-ter(R1195X)変異については、613129.0006を参照。

.0010 石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症1
CTC1, ALA227VAL
石灰沈着と嚢胞を伴う脳網膜細小血管症(CRMCC1; 612199)を有する2人のきょうだいにおいて、Polviら(2012)は、CTC1遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した:エクソン5の680C-T転移は、ala227-to-val(A227V)置換をもたらし、エクソン6の1bp欠失(1058delC; 613129.0011)は、フレームシフトと早期終止をもたらす。A227V置換は最初のOB-foldドメインに影響し、DNA結合を阻害する可能性がある。この患者はもともとLinnankiviらによって報告されていた(2006年)。両者とも子宮内発育遅延であった。それぞれ1歳と5歳の時に、脳石灰化と白質脳症が認められた。神経学的特徴としては、痙縮、てんかん発作、ジストニア、認知機能低下があった。両者とも網膜毛細血管拡張症、消化管出血、骨減少症を認めた。その他の特徴として、まばらな毛髪、貧血、血小板減少があった。それぞれ22歳と16歳で死亡した。

Polviら(2012)によって報告されたCRMCCの無関係の患者は、A227VとV665Gの複合ヘテロ接合体であった(613129.0006)。

.0011 石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症 1
CTC1、1-bp欠失、1058C
Polviら(2012)による石灰化と嚢胞を伴う脳網膜細小血管症(CRMCC1; 612199)患者において複合ヘテロ接合状態で見つかったCTC1遺伝子の1-bp欠失(1058delC)については、613129.0010を参照。

.0012 石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症1
CTC1、3-bp欠失、2954GTT
石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症(CRMCC1; 612199)を有する20歳の男性において、Anderson et al. (すなわち、エクソン18のインフレーム3bp欠失(2954_2956delGTT)によりcys985が欠失し、エクソン6の859C-T転移によりarg287からterへの置換(R287X;613129.0013)が生じていた。この患者はCrowら(2004)によってCoats plus症候群であると報告されたことがあり、子宮内発育遅延、頭蓋内石灰化、白質脳症、網膜変化、爪のジストロフィー、テロメア長の短縮がみられた。

Kellerら(2012)による、先天性角化異常症の古典的特徴(例えば、127550を参照)を有するCRMCC患者において複合ヘテロ接合状態で見つかったCTC1遺伝子の3-bp欠失については、613129.0001を参照。

.0013 石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症 1
ctc1、arg287ter
Andersonら(2012)による石灰化と嚢胞を伴う脳網膜細小血管症(CRMCC1; 612199)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCTC1遺伝子のarg287-to-ter(R287X)変異については、613129.0012を参照。

参考文献

プロフィール

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

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