疾患概要
網膜色素変性症-49（RP49）は、染色体4p12に位置するα-1環状ヌクレオチドゲートチャネル遺伝子（CNGA1；123825）におけるホモ接合体または複合ヘテロ接合体の変異によって引き起こされます。このため、この項目では番号記号（#）が用いられています。
網膜色素変性症-49（RP49）は、主に子どもの頃に夜盲症を発症し、時間が経つにつれて視野が狭くなり視力が低下する病気です。この病気の目に見える典型的な特徴には、色が薄くなった視神経乳頭、弱まった血管、そして眼底の中央から周辺にかけての色素沈着があります。これらの所見は、過去の研究で確認されています（Zhangら、2004年；Katagiriら、2014年）。
網膜色素変性症のさまざまな形態や遺伝的な多様性については、網膜色素変性症概論で詳しく説明されています。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
Dryjaらは1995年に、CNGA1遺伝子に変異がある常染色体劣性網膜色素変性症を持つ非血縁の3家族を研究しましたが、臨床的な詳細は報告されていません。
2004年、Zhangらは、CNGA1遺伝子の変異と劣性網膜色素変性症を持つパキスタンの大家族（5世代にわたる）について報告しました。この病気は、幼少期の夜盲、進行性の周辺視野損失、年齢と共に進む視力の低下によって診断されました。眼底検査では、網膜色素変性症に特有の、蝋のように淡い視神経盤、網膜動脈の細さ、そして骨棘状の色素沈着が見られました。
2014年、Katagiriらは、CNGA1遺伝子の変異を持ち、網膜色素変性症に罹患している血縁関係のない5人の日本人患者について報告しました。全員が幼少期に夜盲を経験し、中年期には視野の欠損が確認されました。2人の患者では視力が正常でしたが、他の3人では視力が低下していました。全患者の眼底検査では、色素沈着と網膜血管の細さが確認され、3人では黄斑部の変性も見られました。網膜電図検査では、ほとんどの患者で反応が記録できませんでした。視野検査では、ほとんどの患者で視野が大きく狭まっていましたが、1人は周辺視野が部分的に保たれている状態が確認されました。
2019年、Gaoらは、CNGA1遺伝子の変異を持つ26歳の中国人女性のケースを報告しました。彼女は幼少期に夜盲が始まり、3歳で周辺視野の損失が発生しました。両目の視力は正常でしたが、眼底検査で網膜の周辺部が淡く見え、明らかな色素沈着はありませんでした。網膜電図検査では、反応が全く見られませんでした。
2022年、Kandaswamyらは、CNGA1遺伝子の変異を持ち早期に網膜色素変性症を発症したインドの大家族（5世代にわたる）の研究を発表しました。発症者は22歳の男性で、夜間視力が進行性に悪化していました。眼底検査で、周辺部と黄斑部に色素沈着、細い血管、ワックス状の視神経盤の蒼白が確認されました。光干渉断層計では、網膜の全層が薄くなっており、網膜色素上皮と視細胞層の間にリポフスチンの沈着を示唆する塊状の病変が見られました。同じ家族の2人のいとこと、既に亡くなった父方の祖父もこの病気に罹患していました。
マッピング
この家族で得られたマイクロサテライトマーカーによるロッドスコアは、予想に比べて低かったものの、ハプロタイプ解析は精密マッピングの結果を裏付けるものであり、特定のマーカー間の対立遺伝子が疾患と共に遺伝していることが示されました。
遺伝
常染色体劣性遺伝は、遺伝的特徴や疾患が表現される遺伝のパターンの一つです。この遺伝の形式では、個体が特定の形質を示すためには、両親から受け継いだ両方の遺伝子座（一対の遺伝子）に変異が存在する必要があります。つまり、個体が疾患を発症するためには、両親からそれぞれ劣性遺伝子のコピーを受け継がなければなりません。
特徴
両親からの受け継ぎ: 劣性遺伝子のコピーを両親からそれぞれ一つずつ受け取る。
健康な保因者: 一方の遺伝子座にのみ変異が存在する場合（ヘテロ接合体）、多くの場合、個体は疾患の影響を受けず、健康な保因者となります。しかし、この個体は変異を次世代に伝える可能性があります。
家系内の分布: 両親が関連しない場合、常染色体劣性疾患は家系内での発生がまばらになりがちです。親が近親である場合（例えば、いとこ同士が結婚する場合）、疾患が発生するリスクが高まります。
遺伝のメカニズム
ホモ接合体: 個体が疾患関連の劣性遺伝子の変異を両方の遺伝子座で持っている状態を指します。この場合、疾患が発現します。
複合ヘテロ接合体: 両方の遺伝子座で異なる変異を持つ場合もあり、これも疾患の発現につながります。
分子遺伝学
Dryjaらによる1995年の研究では、267人の常染色体優性または劣性網膜色素変性症（RP）患者をスクリーニングし、その中からCNGA1遺伝子に変異を持つ常染色体劣性RPの患者4人を特定しました。非血縁の4家族では、5つの変異が疾患と関連していました。そのうち3家族では、患者は突然変異のホモ接合体または複合ヘテロ接合体でしたが、罹患していない親族は変異がないか、CNGA1変異のヘテロ接合体保因者でした。4番目の家族では、2人の患者と未罹患の父親に早期終止突然変異がヘテロ接合体として見つかりました。これにより、母方の対立遺伝子に別の遺伝子の変異がある可能性が示唆されました。また、常染色体優性RP患者では、ミスセンス変異がヘテロ接合性で見つかり、ロドプシン変異と組み合わさって表現型に影響を与えていると考えられました。
2004年、Zhangらはパキスタンの大家族でCNGA1遺伝子の2bp欠失を同定しました。この変異は罹患家族7人に見られ、非罹患家族や血縁関係のない対照者には見られませんでした。
Katagiriらによる2014年の研究では、日本人のRP患者30人を対象に全ゲノム配列決定を行い、CNGA1遺伝子のフレームシフト変異を持つ患者4人を特定しました。さらに、69人のRP患者を対象にした塩基配列の直接決定により、以前に同定されたフレームシフト変異のホモ接合体である患者が追加で1人見つかりました。この変異は、DNAが利用可能な2家系で疾患と分離され、両家系に共通の祖先がいる可能性が示唆されました。
2019年のGaoらの研究では、RPの26歳の中国人女性に対する67の網膜疾患関連遺伝子の解析から、CNGA1遺伝子の変異の複合ヘテロ接合性が同定されました。これには1bpの欠失とミスセンス変異が含まれ、機能解析によりD208N変異体が野生型に比べて異常な局在を示すことが明らかにされました。
最後に、Kandaswamyらによる2022年の研究では、インドの大家族においてCNGA1遺伝子のミスセンス変異のホモ接合性が特定されました。この変異は非常に低い頻度でのみ観察され、罹患していない家族メンバーはヘテロ接合体であることが確認されました。
これらの研究は、網膜色素変性症におけるCNGA1遺伝子の変異の多様性とその遺伝的影響に光を当てています。
動物モデル
さらに、この変異マウスでは、生後3週目から桿体の応答が失われ始め、徐々に錐体を介した応答の消失が進行し、9ヶ月後には完全に失明に至りました。1年間にわたる網膜変性の縦断的研究では、生後3週目から2ヶ月の間に外分節と外核層の合計厚さが15～20%減少することが明らかになり、時間と共にその厚さは着実に減少し続けました。生後12ヶ月には、外分節と外核層がほぼ完全に失われ、内核層と神経節細胞層のみが残る状態になりました。この時点での内核層の核の分布の散在は、網膜の内層にも二次的な形態学的変化が生じていることを示唆しています。錐体光受容体も同様に変性が進行し、9ヶ月で外分節が失われ、12ヶ月で完全に消失しました。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
