メトヘモグロビン血症I型・II型

CYB5R3

METHEMOGLOBINEMIA DUE TO DEFICIENCY OF METHEMOGLOBIN REDUCTASE　メトヘモグロビン還元酵素欠損によるメトヘモグロビン血症
Methemoglobinemia, type I メトヘモグロビン血症I型250800 AR　3　
Methemoglobinemia, type II メトヘモグロビン血症II型　　250800 AR　3　

常染色体劣性先天性メトヘモグロビン血症は、遺伝によって引き起こされる疾患で、特に赤血球の機能に影響を及ぼします。この病気では、ヘモグロビンがメトヘモグロビンという異常な形態に変化し、結果として体の組織が必要とする酸素の運搬が困難になります。これにより、酸素不足が引き起こされ、皮膚や唇、爪が青く見えるチアノーゼが現れます。

メトヘモグロビンは、ヘモグロビンが鉄の酸化状態が変化することで形成される一種のヘモグロビンです。正常なヘモグロビン分子内の鉄は二価の鉄（Fe2+）として存在し、これが酸素と結合して体内の組織へ酸素を運ぶ役割を果たします。しかし、この鉄が酸化されて三価の鉄（Fe3+）に変わると、ヘモグロビンはメトヘモグロビンに変わり、酸素を運ぶ能力を失います。

メトヘモグロビンが血中に増加すると、酸素の運搬能力が低下し、体内の組織が十分な酸素を受け取れなくなる可能性があります。これはメトヘモグロビン血症と呼ばれる状態を引き起こし、皮膚や唇が青白く見えるチアノーゼの症状を引き起こすことがあります。

体内では、シトクロムb5還元酵素などの酵素がメトヘモグロビンを正常なヘモグロビンに戻すことで、メトヘモグロビンの量を通常は低いレベル（血中全ヘモグロビンの約1%未満）に保っています。しかし、遺伝的な要因や特定の薬物、毒素への暴露などにより、メトヘモグロビンの量が異常に増加し、メトヘモグロビン血症が発症することがあります。

常染色体劣性先天性メトヘモグロビン血症にはⅠ型とⅡ型の2つの形態があります。Ⅰ型は主にチアノーゼと、それに伴う脱力感や息切れなどの症状が特徴です。一方でⅡ型は、チアノーゼの他に、重篤な神経障害が伴います。Ⅱ型の患者は生後数か月で重度の脳機能障害（脳症）、制御不能な筋肉の緊張（ジストニア）、不随意な手足の動き（コレオアテトーシス）を示し始め、重度の知的障害があり、顔の認識は可能ですが、通常は喃語しか話せません。運動能力にも障害があり、自力での歩行は困難で、成長も遅れが見られます。顔面筋の異常運動が嚥下困難を引き起こし、摂食障害に繋がり、それがさらに成長の遅れに影響します。

Ⅰ型の患者は一般的に通常の平均寿命を持ちますが、Ⅱ型の患者は成人期早期に亡くなることが多いとされています。

CYB5R3遺伝子における65種類以上の変異が、常染色体劣性遺伝による先天性メトヘモグロビン血症I型およびII型の原因であることが明らかになっています。これらの変異の大部分は先天性メトヘモグロビン血症I型を引き起こし、体内の組織が十分な酸素を受け取れない状態や、皮膚、唇、爪に青みがかった外見（チアノーゼ）を特徴とします。I型を引き起こす変異は、通常、酵素の活性または安定性を低下させるため、酵素が第二鉄（Fe3+）を第一鉄（Fe2+）に効率的に変換する能力が低下します。これにより、赤血球内のメトヘモグロビンが10～50％増加し、正常なヘモグロビンの量が減少するため、組織への酸素供給が不足します。他の細胞はこの酵素活性の低下を補うことが可能ですが、赤血球はそれができず、影響は赤血球に限定されます。

一方、常染色体劣性先天性メトヘモグロビン血症II型を引き起こすCYB5R3遺伝子の変異は、より重篤な状態を引き起こします。この型では、チアノーゼの他に神経学的な問題も発生します。II型では、酵素の可溶性型だけでなくミクロソーム型にも影響が及びます。これにより、赤血球や白血球だけでなく全身の組織にも影響が及び、精神障害やその他の神経症状を引き起こすことがあります。これらの神経症状は、シトクロムb5系が脂肪酸の脱飽和において果たす重要な役割に関連している可能性があります。II型を引き起こす変異は、酵素活性の完全な喪失につながり、細胞はシトクロムb5還元酵素3の機能の完全な欠損を補うことができません。その結果、赤血球内のメトヘモグロビンが10～70％増加し、正常ヘモグロビンの減少がチアノーゼを引き起こします。神経細胞における酵素活性の欠如は、II型に見られる神経学的特徴に関連しています。研究者たちは、これらの神経学的問題は、脂肪酸とコレステロールの生成障害により、ミエリンと呼ばれる神経細胞を絶縁し、神経インパルスの迅速な伝達を促進する脂肪物質の生成が減少するためではないかと考えています。このミエリン形成不全は、特に脳内での神経細胞の減少につながり、常染色体劣性先天性メトヘモグロビン血症II型に典型的な脳症や運動障害の原因となる可能性があります。

シトクロムb5遺伝子（CYB5A；遺伝子番号613218）の変異が原因となる常染色体劣性メトヘモグロビン血症IV型（病気コード250790）も存在します。なお、III型メトヘモグロビン血症は撤回されており、この件に関してはNagaiらの1993年の研究も参照されています。

一方で、M型メトヘモグロビン血症は、常染色体優性遺伝によって引き起こされ、この病気はヘモグロビンA（HBA1遺伝子；病気コード617973）またはヘモグロビンB（HBB遺伝子；病気コード617971）の変異によるものです。この形態のメトヘモグロビン血症は、異なる遺伝的メカニズムによって生じ、ヘモグロビンそのものの変異が原因となります。

Gibson（1948年）とBarcroftら（1945年）による研究は、メトヘモグロビン血症の患者では、生理的条件下で赤血球がメトヘモグロビンを正常な速度で持続的に還元できないことを明らかにしました。Gibsonは、この障害が還元酵素の酵素的欠陥であると特定しました。メトヘモグロビンの循環濃度が増加すると、皮膚は青みがかった色（チアノーゼ）を呈します。通常、ヘモグロビンの約1%がメトヘモグロビンとして存在しますが、メトヘモグロビン濃度が25%を超えると症状が現れ始めます。Jaffe（1986年）によると、メトヘモグロビンの濃度が全ヘモグロビンの70%近くになると、血管虚脱、昏睡、さらには死に至ることがあります。Percy and Lappin（2008年）の総説では、この状態の深刻な結果について詳しく述べられています。

I型メトヘモグロビン血症

谷島らによる1985年の研究は、血縁関係にある両親から生まれた2人の日本人兄弟が遺伝性メトヘモグロビン血症（シトクロムb5還元酵素欠損症）であることを報告しました。この状態は、血球（赤血球、白血球、血小板）内のCYB5R3酵素の活性が欠如しているが、非造血細胞では活性が保持されているという特徴があります。このため、彼らの症例は赤血球型や汎発型には分類されず、「III型」と暫定的に名付けられました。しかし、後の調査で、この家族の患者たちはCYB5R3遺伝子のホモ接合体変異（L149P）を持っており、実際にはI型メトヘモグロビン血症であることが判明しました。これは、III型メトヘモグロビン血症は存在しないことを示しています。

また、Wuらによる1998年の報告では、3歳の中国女児がI型メトヘモグロビン血症であると報告されました。この女児は正常な妊娠・分娩後に生まれ、生後1ヵ月からチアノーゼが持続していましたが、精神的・神経的異常はなく、呼吸や心機能も正常でした。メトヘモグロビン濃度は15％で、NADH-シトクロムb5還元酵素（b5R）の活性が赤血球中で低下していました。同じく症状を持つ5歳の兄もメトヘモグロビン濃度が14.5％、b5R活性が低下しており、罹患していない両親の赤血球中の酵素活性はヘテロ接合体レベル（正常対照の約65％）でした。

これらの報告は、I型メトヘモグロビン血症に関する重要な洞察を提供し、特に赤血球内でのCYB5R3酵素の欠如による影響を示しています。この疾患の診断と治療において、遺伝的背景の理解が重要であることが強調されています。

II型メトヘモグロビン血症

II型メトヘモグロビン血症は、チトクロームb5還元酵素(CYB5R3)の全身性欠損によって引き起こされる病態であり、この酵素の欠如はメトヘモグロビン血症と精神発達障害を引き起こします。メトヘモグロビン血症は、ヘモグロビンが酸素を運ぶ能力を失い、その結果としてチアノーゼ（皮膚の青白さ）が発生する状態です。精神遅滞は、この状態が特に進行した場合にのみ観察され、多くの研究で報告されています。

例えば、Lerouxらによる1975年の研究では、チトクロームb5還元酵素の全身性欠損がメトヘモグロビン血症と精神発達障害に直接関連していることが示されました。同様に、Shirabeらは1995年にイタリア人の両親から生まれた女児で、生後すぐにチアノーゼが出現し、その後発育不全や精神運動発達の遅滞が見られたケースを報告しました。この患者は重度の神経学的障害を示し、アスコルビン酸による治療が神経学的状態を改善しなかったことが報告されています。

Vieiraらによる1995年の報告では、アルジェリア人患者がCYB5R3酵素活性を欠失しており、重度の精神発達障害と小頭症、両側アテトーゼが報告されています。この患者ではCYB5R3遺伝子のホモ接合性ナンセンス変異が同定されました。

Owenらによる1997年の研究では、4歳の男児がメトヘモグロビン血症とジストニックアテトーゼ型脳性麻痺であることが報告されています。この患者はアスコルビン酸治療に反応しましたが、精神発達障害と小頭症を伴っていました。

Aalfsらは2000年に、健康で血縁関係のない両親から生まれた子供でII型メトヘモグロビン血症が報告されました。この患者は重度の精神運動遅滞と小頭症、神経学的障害を示し、8歳で死亡しました。遺伝子解析ではCYB5R3遺伝子の2つのナンセンス変異の複合ヘテロ接合が同定されました。

これらの研究は、II型メトヘモグロビン血症が重度のメトヘモグロビン血症、精神発達障害、神経学的障害を引き起こす可能性があることを示しています。治療は限定的であり、患者の生命予後に影響を与えることがあります。

腸管型メトヘモグロビン血症

新生児や乳児の間に見られるメトヘモグロビン血症は、CYB5R3（シトクロムb5還元酵素）の活性や濃度が成人の正常値よりも低いために起こりやすくなります。Wrightらによる1999年の研究では、新生児のCYB5R3濃度は成人の約60%であり、生後2カ月までに完全に成熟することはないと報告されています。特に低出生体重児では、赤血球のCYB5R3レベルがさらに低くなるため、メトヘモグロビン血症を発症するリスクが高まります。このため、変異のない乳児でも、薬物などの強い酸化剤にさらされると、メトヘモグロビン血症を発症する可能性があります。

腸管型メトヘモグロビン血症は、遺伝的なものと混同されることがありますが、このタイプは環境因子や薬剤によって引き起こされることがあります。例えば、Rossiらは1966年に、長期にわたる慢性メトヘモグロビン血症を持つ患者がネオマイシンの投与で回復した事例を報告しています。また、Cohenらによる1968年の研究では、マラリア予防薬によって誘発されるメトヘモグロビン血症が、ヘテロ接合体の存在を示唆する可能性があるとされました。

歴史的には、井戸水中の硝酸塩が乳児のチアノーゼを引き起こすことがあり、これは農村部では依然として問題となっています。Maranらによる2005年の報告では、CYB5R3遺伝子に変異がないにも関わらず後天性メトヘモグロビン血症を発症した3人の患者について述べられており、これらの事例は加齢、病気、薬剤暴露など様々な要因によるCYB5R3活性の低下やメトヘモグロビンの増加を示しています。これらの研究は、メトヘモグロビン血症が遺伝的要因だけでなく、環境や他の要因によっても引き起こされることを示しています。

Westらによる1967年の研究では、メトヘモグロビン血症の患者におけるNADHジアホラーゼ（現在の名称CYB5R3; PercyとLappin、2008による）の酵素構造異常が電気泳動を用いて明らかにされました。彼らはまた、メトヘモグロビン血症を伴わないNADHジアホラーゼの電気泳動変異体も存在することを発見し、これらの家族パターンが共優性遺伝に一致すると報告しました。

BloomとZarkowskyは1969年に、メトヘモグロビン血症患者におけるNADHジアホラーゼ酵素の3つの異なる変異を電気泳動によって報告しました。これらの変異には、酵素活性の全欠失、正常と思われる酵素量の減少、および構造的に異なる酵素量の減少が含まれていました。彼らの報告には、KaplanとBeutlerが1967年に最初に報告したNADH-メトヘモグロビン還元酵素の2つの新しい構造バリアントも追加されました。

これらの研究は、メトヘモグロビン血症の生化学的特徴とその遺伝的背景に関する貴重な情報を提供しています。特に、NADHジアホラーゼの異常がメトヘモグロビン血症の発症にどのように関与しているかを理解する上で重要な役割を果たしています。また、酵素の電気泳動を用いた研究は、この種の病態の診断や研究において依然として重要な技術です。

この疾患が常染色体劣性遺伝のパターンで遺伝する場合、それは両親がそれぞれ変異した遺伝子のコピーを1つずつ持っていることを意味しますが、両親自身は通常、この疾患の徴候や症状を示しません。常染色体劣性遺伝では、個人が疾患を発症するには、両親から受け継いだ遺伝子の両方のコピーに変異が存在する必要があります。そのため、変異遺伝子のコピーを1つだけ持っている個人（ヘテロ接合体）は、通常、健康であり、症状を示さないキャリアとなります。この遺伝パターンの場合、疾患を発症する子供を持つリスクは、両親が両方とも変異遺伝子のキャリアである場合にのみ生じます。その場合、子供が疾患の変異遺伝子を受け継ぐ確率は4分の1（25%）です。

常染色体劣性先天性メトヘモグロビン血症の発生率は明らかにされていません。この病状は比較的稀であり、特定の人口集団における正確な発生率を測定するのが難しいためです。常染色体劣性遺伝の形式をとるこの状態は、特に親が近親者である集団や特定の地域で発生することがありますが、全体的にはまれにしか見られません。

常染色体劣性先天性メトヘモグロビン血症は、CYB5R3遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子は、シトクロムb5還元酵素3という酵素をコードしており、この酵素は電子をある分子から別の分子に移動させる役割を担います。CYB5R3遺伝子からは2種類のアイソフォーム、即ち可溶性アイソフォームと膜結合型アイソフォームが生産されます。前者は赤血球内にのみ存在し、後者は他の細胞に存在します。

ヘモグロビン分子は4つの鉄原子を含み、これが酸素運搬に必須です。正常な状態では、ヘモグロビンの鉄は+2価の形態（Fe2+）ですが、時に+3価（Fe3+）に変化し、その場合メトヘモグロビンとなります。可溶性アイソフォームのシトクロムb5還元酵素3は、メトヘモグロビン内の鉄をFe2+に還元し、組織への酸素供給を支援します。健康な赤血球内のメトヘモグロビンの割合は2%未満です。

膜結合型アイソフォームは、体内で広範囲に使用され、脂肪酸の代謝、コレステロール生成、さまざまな化学物質の分解に関与しています。

常染色体劣性先天性メトヘモグロビン血症I型は、CYB5R3遺伝子の変異による酵素の活性または安定性の低下が原因であり、赤血球内のメトヘモグロビンが10～50％増加します。これにより、組織への酸素供給が減少しますが、この影響は赤血球に限定されます。

一方、II型は酵素活性の完全な喪失を引き起こし、赤血球内のメトヘモグロビンが10～70％に増加します。これはチアノーゼを引き起こし、他の細胞での酵素活性の欠如は神経学的特徴に関連しています。研究者らは、これが脂肪酸やコレステロールの代謝障害によるものであり、特に脳の神経細胞の減少につながるミエリン形成不全が原因であると考えています。ミエリンは神経細胞を絶縁し、神経インパルスの迅速な伝達を促進するため、その形成不全は脳症や運動障害の一因となり得ます。

臨床的な管理において、メチレンブルー（1日に100～300mgを経口投与）やアスコルビン酸（1日に500mg）の使用は、見た目の改善に効果があるとされています（Waller, 1970年）。メチレンブルーは赤血球内でのペントースリン酸経路を通じて、還元型NADPHの生成を促進する役割があります（Percy and Lappin, 2008年）。

Karadshehら（2001年）の研究では、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症（300908）とCYB5R3欠損症を合わせ持つ患者が報告されています。この患者はメトクロプラミドによって誘発されたメトヘモグロビン血症を発症し、メチレンブルーによる治療には反応しませんでした。これは、G6PD欠損症を持つ患者では、NADPHを生成するペントースリン酸経路が機能しないため、メチレンブルーの効果が得られないためです。

分子遺伝学の研究において、I型メトヘモグロビン血症を患っている3歳の中国人女児からは、CYB5R3遺伝子におけるホモ接合性の変異（L73P; 613213.0013）がWuらによって1998年に特定されました。

また、重度のII型メトヘモグロビン血症を患っているイタリア人女児においては、Shirabeらが1995年にCYB5R3遺伝子のホモ接合性変異（613213.0005）を発見しました。

4歳でII型メトヘモグロビン血症を患っている男児に関しては、Owenらにより1997年に、CYB5R3遺伝子のスプライス部位変異が同定されました。この変異はエクソン6の欠失を引き起こすものであり、ホモ接合性である（613213.0012）。

Maranらは2005年に、劣性メトヘモグロビン血症を患っている4人の非血縁患者（2人がI型、2人がII型）に関する報告を行いました。この研究では、CYB5R3遺伝子に4つの異なる変異が同定されました。その中には、613213.0008と613213.0012の変異が含まれています。

これらの研究は、メトヘモグロビン血症とその治療に関する理解を深めるのに貢献しており、特定の遺伝子変異が疾患の発症にどのように関連しているかを示しています。

メトヘモグロビン血症は、通常、厳格な定義における先天性の代謝異常とはみなされていませんが、特定の酵素欠損を持つ最初の遺伝性の特徴として識別されました（1948年、Gibson）。これは、I型グリコーゲン貯蔵病（232200）が、特定の酵素異常を持つ最初の病気として、Cori夫妻によって1952年に記されたことと対比されます。

1993年、Gibsonは北アイルランドのベルファストでのメトヘモグロビン血症に関する酵素異常の研究について面白い記述をしています。彼が研究した患者は、北アイルランドのバンブリッジに住むマーチン兄弟、ラッセルとフレッドでした。地元の開業医であったジェームス・ディーニー博士は、早期に心臓病治療におけるビタミンCの効果を信じていました。兄弟は青い外見をしていましたが、ラッセルにビタミンCを投与したところ、彼の肌の色はピンク色に変わりました。ディーニー博士はこれを心臓の基礎疾患の改善と考えましたが、心臓専門医は兄弟に心臓の異常がないことを発見しました。生理学者ヘンリー・バークロフトは、治療中のこれらの症例について詳細な研究を行い、メトヘモグロビンのレベルが上昇していることを発見しました。クエンティン・ギブソン（当時、アイルランドのベルファストにあるクイーンズ大学の研究者）は、この家系におけるメトヘモグロビンの減少に関与する経路を正確に同定し、特定の酵素欠損を伴う最初の遺伝性特徴を説明しました（1948年、ギブソン）。ギブソンの2002年の個人的な記述も参照しています。

また、Trost（1982）は、ケンタッキー州の「青いFugates」と、Caweinら（1964）による彼らの研究についての一般的な説明をしています。

TownesとMorrison（1962年）は、常染色体劣性メトヘモグロビン血症の異なるバリアントに関する生化学的研究を報告しました。彼らの研究では、赤血球のNADH-メトヘモグロビン還元酵素（CYB5R3）の活性は正常範囲内であり、ヘモグロビンも正常であることが示されました。しかし、無傷の赤血球において、グルコースを基質としたメトヘモグロビンの還元率は非常に低く、乳酸を用いた場合は正常でした。また、細胞内のグルタチオンの量も低下していました。これに基づき、TownesとMorrisonは、この欠陥はグルタチオン合成の減少によるNADH形成不全に関連している可能性があると推測しましたが、これはメトヘモグロビン血症の基本的に異なる形態である可能性があります。

Mullerら（1963年）は、メトヘモグロビン血症を持つ3人の兄弟について報告しました。実験室での研究では、赤血球がグルコースを用いてメトヘモグロビンを減少させる能力に欠陥がありましたが、乳酸を用いた場合の減少は正常でした。彼らは、この家族がNADPHメトヘモグロビン還元酵素（CYB5R4；遺伝子番号608343）の遺伝性欠損症を持っている可能性があると示唆しました。NADPHの欠損はそれまでに報告されていなかった新しい発見でした。

Ozsoylu（1967年）は、3世代にわたる酵素欠損性メトヘモグロビン血症のケースを報告し、優性遺伝の可能性を提唱しました。しかし、準優性遺伝を示すような血縁関係が存在しました。Ozsoyluは、ヘテロ接合体である個体の酵素活性が正常であることから、この遺伝パターンを説明するための可能性として優性遺伝を除外しました。

これらの報告は、メトヘモグロビン血症を引き起こす様々な遺伝的および生化学的メカニズムの存在を示しています。それぞれのケースで異なる遺伝子の変異や酵素の活性不全が関与しており、メトヘモグロビン血症の多様性と複雑さを浮き彫りにしています。

Chronic familial methemoglobin reductase deficiency
Congenital methemoglobinemia due to NADH-cytochrome b5 reductase 3 deficiency
Congenital NADH-methemoglobin reductase deficiency
Cytochrome b5 reductase deficiency
Deficiency of cytochrome-b5 reductase
Diaphorase deficiency
NADH-CYB5R deficiency
NADH-cytochrome b5 reductase deficiency
慢性家族性メトヘモグロビン還元酵素欠損症
NADH-シトクロムb5還元酵素3欠損症による先天性メトヘモグロビン血症
先天性NADH-メトヘモグロビン還元酵素欠損症
シトクロムb5還元酵素欠損症
シトクロムb5還元酵素欠損症
ジアホラーゼ欠損症
NADH-CYB5R欠損症
NADH-シトクロムb5還元酵素欠損症

www.omim.org/entry/250800