CYB5R3

B5R
DIA1
diaphorase-1
NADH-cytochrome b5 reductase 3
NADH-diaphorase 1
NB5R3_HUMAN

CYB5R3遺伝子は、シトクロムb5還元酵素-3をコードしており、この酵素はNADHからシトクロムb5への還元等価物を移動させる役割を持ちます。CYB5R3の膜結合型アイソフォームは、コレステロールの生合成や脂肪酸の伸長・脱飽和といった生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たします。また、CYB5R3の可溶性アイソフォームは主に赤血球内に存在し、メトヘモグロビンをヘモグロビンに還元することで酸素輸送の効率を維持する機能を持っています。

CYB5R3遺伝子はシトクロムb5還元酵素3という酵素の生成を指示する遺伝子です。この酵素は、電子（マイナスに帯電した粒子）を一つの分子から別の分子へと移動させる役割を持っています。CYB5R3遺伝子からは、この酵素の2種類の形態（アイソフォーム）が生産されます。一つは可溶性アイソフォームで、これは赤血球内にのみ存在します。もう一つは膜結合型アイソフォームで、これは赤血球以外の全ての細胞に存在します。

赤血球には鉄分を含むヘモグロビンが含まれており、体内の組織へ酸素を運ぶ重要な役割を果たしています。ヘモグロビンの鉄は通常、第一鉄（Fe2+）の形態をとっていますが、時に第二鉄（Fe3+）に変化することがあります。第二鉄を含むヘモグロビンはメトヘモグロビンと呼ばれ、酸素を運ぶ能力を失います。シトクロムb5還元酵素3の可溶性アイソフォームは、メトヘモグロビン内の第二鉄を第一鉄に還元し、ヘモグロビンが正常に機能することを可能にします。健康な赤血球に含まれるメトヘモグロビンの割合は通常2％未満です。

膜結合型アイソフォームは、細胞の様々な部分の膜に組み込まれ、体内で広範囲に利用されています。このアイソフォームは、脂肪酸の分解と合成、コレステロールの合成、さまざまな分子や薬物の分解といった多くの化学反応に必要とされます。

Methemoglobinemia, type I メトヘモグロビン血症I型250800 AR　3　

Methemoglobinemia, type II メトヘモグロビン血症II型　　250800 AR　3　

その他のコンディション

CYB5R3遺伝子の正常な変異（多型）は、未熟児において一酸化窒素治療を受けた際のメトヘモグロビン濃度の低下と関連しています。未熟児はしばしば肺が未発達であり、出生後にサポートが必要です。一酸化窒素は肺の血管を拡張し、血液がより多くの酸素を運ぶのを助けます。しかし、過剰に一酸化窒素を投与すると、ヘモグロビンがメトヘモグロビンに変わり、酸素輸送能力が低下します。これはメトヘモグロビン血症として知られる状態です。メトヘモグロビン濃度が低いことに関連する特定の多型は、CYB5R3遺伝子のグアニンをアデニンに置き換えることにより生じ（9015G>A）、結果的にシトクロムb5還元酵素3の活性が向上し、メトヘモグロビンを再びヘモグロビンに変える能力が高まります。

一方で、CYB5R3遺伝子の別の多型は、タバコを吸うアフリカ系アメリカ人女性の乳がんリスクを増加させることが示されています。タバコの煙にはDNAを損傷する化学物質が含まれ、これががんの形成につながる可能性があります。シトクロムb5還元酵素3は通常、これらの化学物質を無害化しますが、特定の多型（I1M+6C>T）を持つ女性では酵素の活性が低下し、化学物質の分解が妨げられます。これによりDNAエラーが増加し、細胞の無秩序な増殖が促進され、乳がんのリスクが高まります。特に、この多型はアフリカ系アメリカ人女性において、白人女性よりも90倍の頻度で見られると報告されています。

Yubisuiら（1987年）は、常染色体劣性メトヘモグロビン血症（250800）に関連する変異遺伝子のcDNAの分子クローニングを報告しました。NADH-シトクロムb5還元酵素には、体細胞の膜に結合して存在する型と、赤血球内に存在する可溶型の2種類があります。膜結合型は主に小胞体の細胞質側で見られ、脂肪酸の脱飽和と伸長、コレステロールの生合成、薬物の代謝に関与しています。一方、赤血球型は循環する赤血球の可溶性部分に存在し、メトヘモグロビンを還元する役割を持っています。膜結合型酵素は300アミノ酸からなり、膜結合ドメインと触媒ドメインを持ちます。可溶性型は275アミノ酸からなり、触媒ドメインのみを持ちます。これら2種類の酵素は同一の遺伝子CYB5R3によってコードされているとKatsubeら（1991年）は述べています。

Pietriniら（1992年）による研究では、NADH-シトクロムb5還元酵素の2つの型が単一の遺伝子から産生されることが示されました。これには、全ての組織で発現するミリスチル化された膜結合型酵素と、可溶性で赤血球特異的なアイソフォームが含まれます。この2つの型はN末端のミリスチル化のコンセンサス配列を除き同一であり、膜への結合を仲介します。ユビキタスな転写産物は上流のハウスキーピングプロモーターから、網状赤血球の転写産物は下流の赤血球特異的プロモーターから生成されます。

Duら（1997年）は、ヒトの網状赤血球、肝臓、脳、HL-60細胞のmRNAについて調査し、5′-RACEを使用して、おそらく可溶性型に直接翻訳されうるb5R mRNAの代替型の偏在を明らかにしました。しかし、b5R遺伝子の赤血球特異的な転写物は見つかりませんでした。彼らは、b5R mRNAのこの型が少なくとも2つの異なる部位から開始し、以前に同定されたヒトb5R遺伝子の最初の2エキソン間に位置する新しい非コーディングの初めてのエキソンを含んでいることを示しました。この新しいエキソンは、ラットの赤血球特異的エキソンと62％の相同性を持ち、新しいエキソンの5’フランキング領域はハウスキーピング遺伝子の特徴を有していました。

Tomatsuらによる1989年の研究では、CYB5R3遺伝子が約31キロベース（kb）の長さであり、9個のエクソンを含むことが示されました。この情報は、CYB5R3遺伝子の構造的な特徴とその遺伝情報の編成に関する重要な知見を提供します。エクソンは、遺伝子のコーディング領域を指し、タンパク質の合成に必要な情報を含んでいます。したがって、この遺伝子の詳細な構造の解明は、その機能や関連する疾患との関連性を理解する上で重要です。

マッピングは、特定の遺伝子が染色体上のどこに位置しているかを特定する研究方法です。Fisherらによる1977年の研究では、げっ歯類と人間のハイブリッドを用いた実験から、NADH-デヒドロゲナーゼ-1（メトヘモグロビン還元酵素、またはシトクロムb5還元酵素）の遺伝子が22番染色体上に位置していることが示されました。

1988年にBullらは体細胞ハイブリダイゼーションという技術を使用して、CYB5R3遺伝子が22番染色体に位置することを明らかにしました。

さらに、Naraharaらは1992年に、22番染色体の末端部分が欠損しているdel(22)(q13.31)という症状を持つ7ヶ月の女児について報告しました。この研究では、アリルスルファターゼA（ARSA）遺伝子の部分的な欠損とCYB5R3遺伝子の正常な状態が観察され、ARSA遺伝子が22q13.31-qterの区間に位置していると同定されました。この結果は、CYB5R3遺伝子がこのセグメントからは除外されることを示唆しています。これらの研究は、遺伝子の正確な位置を特定し、遺伝病の研究や治療法の開発に役立つ重要な情報を提供します。

Straubらによる2012年の研究では、HBA1（141800）およびHBA2（141850）遺伝子によってコードされるヘモグロビンα（アルファ）がヒトとマウスの動脈内皮細胞で発現し、筋内皮接合部に集中していることが示されました。ここで、ヘモグロビンαは血管反応性に対する一酸化窒素(NO)の作用を調節します。この機能はヘモグロビンα特有のものであり、ヘモグロビンαの遺伝子欠損によって失われます。メカニズムとして、内皮ヘモグロビンαのヘム鉄がFe(3+)の状態であるときにNOシグナル伝達が可能であり、内皮CYB5R3によるヘモグロビンαのFe(2+)への還元によって、このシグナル伝達は遮断されます。CYB5R3の遺伝的または薬理学的な阻害は、小動脈におけるNOの生物活性を増加させることが発見されました。

この研究は、細胞内ヘモグロビンαの酸化状態の制御が、非赤血球での一酸化窒素合成酵素(NOS)シグナル伝達を制御するメカニズムであることを明らかにしました。また、このモデルは、広範に存在するNOSを含む体細胞でのヘム含有グロビンの役割に関連している可能性があることを示唆しています。この発見は、ヘモグロビンαが赤血球内での酸素運搬だけでなく、体の他の部分での重要な調節機能を持つことを示しています。

ここでは、特に、CYB5R3遺伝子の異なる変異とそれが引き起こす遺伝性メトヘモグロビン血症に焦点を当てています。

赤血球内のNADHジアホラーゼ（一種の酵素）の電気泳動に関するバリアントが初めて1970年にHopkinsonらによって記述されました。この酵素の対立バリアントの遺伝子頻度に関するデータは、1988年にRoychoudhuryとNeiによって集計されました。

II型メトヘモグロビン血症は神経病変を特徴とし、この状態の兄弟姉妹である患者において、1990年に小林らはCYB5R3遺伝子の特定のホモ接合体変異（S128P; 613213.0001）を発見しました。この患者のリンパ芽球細胞の酵素活性は正常の10%にまで低下していました。

I型メトヘモグロビン血症はチアノーゼ（皮膚の青白さ）のみを特徴とし、神経病変は見られません。このタイプの患者で、Katsubeら（1991年）とShirabeら（1992年）はCYB5R3遺伝子の異なるホモ接合性変異（それぞれR58Q; 613213.0002とV106M; 613213.0004）を発見しました。後者の変異型酵素は野生型酵素よりも熱安定性が低いことが特徴です。

重度の精神発達障害と神経学的障害を伴う重度の劣性先天性メトヘモグロビン血症II型の患者3人において、Vieiraら（1995年）はCYB5R3遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異を同定しました。

Percyら（2002年）は、常染色体劣性先天性メトヘモグロビン血症を引き起こすCYB5R3遺伝子の33の異なる変異が報告されていると述べています。

最後に、Maranら（2005年）は血縁関係のない4人の劣性メトヘモグロビン血症患者を報告し、CYB5R3遺伝子に4つの異なる変異が同定されました。これらの患者のメトヘモグロビン濃度は12%から30%の範囲でした。

これらの研究は、メトヘモグロビン血症の遺伝的基盤に関する重要な洞察を提供し、特定の遺伝子変異が病態生理にどのように影響を与えるかについての理解を深めるのに役立っています。

Shirabe（1997年）の研究では、II型メトヘモグロビン血症患者に見られるミスセンス変異が酵素の触媒中心の近くに位置し、これにより酵素の触媒効率が低下すると指摘されました。一方、I型患者の変異は酵素の辺縁部に位置しており、酵素の安定性に悪影響を与える可能性があるとされています。

Aalfsら（2000年）は、CYB5R3遺伝子に関する研究で、I型メトヘモグロビン血症を引き起こす変異6個と、II型メトヘモグロビン血症を引き起こす変異13個の位置を示しました。II型の変異は完全に機能を停止させるか、遺伝子の一部を欠失させる傾向があるのに対し、I型の変異は主にアミノ酸の置換を伴うことが多いことが示されました。

Dekkerら（2001年）は、I型メトヘモグロビン血症の7家族を調べ、b5R遺伝子に7つの新たな変異を発見しました。これらの変異の中で6つは、NADHやFADと結合する部位ではなく、他の部位でのアミノ酸置換が予測されました。7つ目の変異はmRNAのエクソン5をスキップさせるスプライス部位の変異であり、もう一方の対立遺伝子はミスセンス変異を持つヘテロ接合型でした。II型メトヘモグロビン血症の原因となる他の2つの置換変異は、FAD結合部位に直接、または間接的にNADH結合に影響を与えることが示されました。これらの発見は、II型疾患が酵素の不活性化によって引き起こされ、I型疾患が酵素の不安定性によるものであるという理解を支持しています。

アレリック・バリアント（19例）：ClinVar はこちら

.0001 II型メトヘモグロビン血症
CYB5R3、SER128PRO
このバリアントは当初SER127PROとして報告されたが、改訂されたナンバリングに基づいてSER128PROと命名された（Percy and Lappin, 2008）。

II型メトヘモグロビン血症（250800）の兄弟姉妹において、小林ら（1990）はCYB5R3遺伝子のエクソン5にホモ接合性の382T-C転移を同定し、その結果、SER128からPro（S128P）への置換が生じた。患者のリンパ芽球様細胞における酵素活性は正常対照の10％に低下していたが、mRNAと蛋白質は検出可能であった。この変異は、ヌクレオチド結合ドメインの一部であるα-ヘリックス構造にあると予測され、有意な立体構造の変化と酵素の機能欠損を引き起こしたことが示唆された。

Yubisuiら（1991）は、大腸菌での可溶型酵素の発現系を利用し、部位特異的変異導入法により、ser128をpro（S128P）またはala（S128A）に置換した変異型酵素を調製し、その特徴を明らかにした。精製された変異型酵素は、野生型酵素とは異なる区別できないスペクトル特性を示し、野生型酵素よりも耐熱性が低かった。その結果、ser128は酵素のNADH結合部位の構造維持に重要な役割を果たしていることが示された。ser128のナンバリングは膜結合型のb5Rのもので、300残基ある。このバリアントは「b5R広島」と呼ばれた。

.0002 I型メトヘモグロビン血症
cyb5r3, arg58gln
このバリアントは当初ARG57GLNとして報告されていたが、改訂されたナンバリングに基づいてARG58GLNと命名された（Percy and Lappin, 2008）。

I型遺伝性メトヘモグロビン血症(250800)の患者において、Katsubeら(1991)はCYB5R3遺伝子のエクソン3にarg58からglnへの置換(R58Q)をもたらす173G-A転移を発見した。この変異はMspI認識部位を消失させた。この変異のホモ接合性は、PCR増幅断片の制限分析、および対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブを用いた増幅産物のドットブロットハイブリダイゼーションによって確認された。このバリアントは「b5R Toyoake」と呼ばれた。

.0003 I型メトヘモグロビン血症
cyb5r3, leu149pro
このバリアントは当初LEU148PROとして報告されたが、改訂されたナンバリングに基づいてLEU149PROと命名された（Percy and Lappin, 2008）。

Katsubeら（1991）は、血縁関係にある両親から生まれた、神経障害を伴わない遺伝性メトヘモグロビン血症（250800）の2人の日本人兄弟において、CYB5R3遺伝子のエクソン5にホモ接合性の446T-C転移を見いだし、その結果、leu148-to-pro（L148P）置換が生じた。この変異はMspIに対する認識部位を生成した。このバリアントは「b5R黒部」と呼ばれた。NADHシトクロムb5還元酵素の欠損は赤血球だけでなくリンパ球や血小板でも観察されたが、関連する精神発達障害は認められなかった。勝部ら（1991）はこれを「III型」と呼んだ。

永井ら（1993）はin vitroの機能研究によって、変異型L159P酵素は野生型の触媒活性の約60％を保持しているが、著しく熱に不安定であることを見出した。変異型酵素を42℃で10分間インキュベートすると酵素活性は80％失われたが、野生型酵素は50℃で30分間インキュベートしても活性は20％以下であった。leu149をalaに置き換えた別の変異体も、野生型に比べて熱安定性の低下を示し、leu149の構造的役割を示唆した。III型黒部患者の血液細胞と線維芽細胞における酵素活性を再調査したところ（勝部ら、1991）、これらの細胞では、以前の報告とは対照的に、正常活性の約40％が検出された。従って、以前III型の遺伝性メトヘモグロビン血症であると報告されたこれらの患者はI型であることが示された。このことは、この型の唯一の家系は実際にはI型であったので、III型メトヘモグロビン血症という呼称は必要ないことを示している。

.0004 I型メトヘモグロビン血症
CB5R3, VAL106MET
このバリアントは当初VAL105METとして報告されたが、改訂されたナンバリングに基づいてVAL106METと命名された（Percy and Lappin, 2008）。

イタリアのI型メトヘモグロビン血症患者(250800)において、Shirabeら(1992)はCYB5R3遺伝子のエクソン4における316G-A転移を同定し、val106からmetへの置換(V106M)をもたらした。この変異型酵素は野生型酵素よりも熱安定性が低かった。

.0005 II型メトヘモグロビン血症
CYB5R3、IVS8AS、G-T、-1
NADH-シトクロムb5還元酵素の全身性欠損症（II型メトヘモグロビン血症；250800）の患者の培養線維芽細胞において、Shirabeら（1995）は、CYB5R3遺伝子のイントロン8におけるホモ接合性のGからTへの転座を同定し、その結果、スプライス部位に変異が生じ、血液細胞および皮膚線維芽細胞において免疫学的に検出可能な酵素が完全に欠損した。患者はイタリア人の従姉妹の娘であった。生後数日からチアノーゼがみられ、成長障害と精神運動発達遅滞がみられた。1歳時には、運動過多の不随意運動を伴う重度の痙直性四肢麻痺、重度の小頭症、環境の変化に対する非常に単純で原始的な反応を示した。また、難治性のてんかん発作を起こした。9歳の時、患者は植物状態であった。この患者の培養線維芽細胞では、NADH依存性シトクロムc還元酵素、フェリシアン化物還元酵素、セミヒドロアスコルビン酸還元酵素活性が著しく低下していた。最後の活性はミトコンドリア外膜に存在する酵素によることが知られている。従って、彼らの結果は、小胞体の還元酵素とミトコンドリア外膜の還元酵素が同じ遺伝子の産物であることを示し、アスコルビン酸再生の欠陥が汎発型遺伝性メトヘモグロビン血症の表現型に寄与している可能性を示唆した。

.0006 II型メトヘモグロビン血症
CYB5R3、IVS5DS、G-C、+8
Vieiraら(1995)は、血縁関係にある両親から生まれたアルジェリア人のII型メトヘモグロビン血症患者において、エクソン5の5-プライムスプライスサイトの下流、+8位のイントロン5におけるG-Cトランスバージョンに起因するCYB5R3遺伝子のエクソン5の欠失を同定した。一次転写産物の異常なスプライシングにより、明らかに早発停止コドンを伴うフレームシフトが生じた。患者はこの突然変異のホモ接合体であった。

.0007 II型メトヘモグロビン血症
cyb5r3, arg219ter
このバリアントは当初ARG218TERとして報告されたが、改訂されたナンバリングに基づいてARG219TERと命名された（Percy and Lappin, 2008）。

先天性II型メトヘモグロビン血症(250800)の臨床症状を示すアルジェリア人患者において、Vieiraら(1995)はCYB5R3遺伝子のエクソン8におけるarg219からterへの置換(R219X)のホモ接合性を同定した。この患者は、赤血球、リンパ球、リンパ芽球系細胞株において、チアノーゼと酵素活性の欠如を伴う重度の精神発達障害、小頭症、両側のアテトーゼを有していた、

.0008 II型メトヘモグロビン血症
cyb5r3, cys204arg
このバリアントは、当初CYS203ARGとして報告されたが、改訂されたナンバリングに基づいてCYS204ARGと命名された（Percy and Lappin, 2008）。

II型メトヘモグロビン血症(250800)の小児において、Vieiraら(1995)はCYB5R3遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン7におけるT-to-C転移によるcys204-to-arg(C204R)置換、および3bp欠失(met273del; 613213.0009)。生後15日目に、赤血球およびリンパ球における完全な酵素欠損に伴う持続的なチアノーゼおよび神経学的症状に基づいて診断が確定された。血縁関係のない両親からヘテロ接合体レベルの酵素が検出され、母親はスペイン系、父親はフランス系であった。一方の対立遺伝子はcys203の置換を伴うミスセンス変異を有していた。

Maranら（2005）はC204R変異に起因するII型メトヘモグロビン血症の患者を報告した。CYB5R3活性は赤血球で50％、培養リンパ球で25％であった。

.0009 II型メトヘモグロビン血症
CYB5R3、3-bp欠失、MET273DEL
このバリアントは、当初MET272DELとして報告されたが、改訂されたナンバリングに基づいてMET273DELと命名された（Percy and Lappin, 2008）。

Vieiraら(1995)がII型メトヘモグロビン血症(250800)の小児で複合ヘテロ接合状態で発見したCYB5R3遺伝子の3-bp欠失(met273del)については、613213.0008を参照。

.0010 II型メトヘモグロビン血症
CYB5R3、3-bp欠失、895TTC
このバリアントは当初PHE298DELとして報告されたが、改訂されたナンバリングに基づいてPHE299DELと命名された（Percy and Lappin, 2008）。

横濱出身のII型メトヘモグロビン血症(250800)の日本人患者において、Shirabeら(1994)はCYB5R3遺伝子のエクソン9にホモ接合性の3bpのインフレーム欠失(895delTTC)を同定し、その結果299位のフェニルアラニンが欠失した。欠失に至る機序についてはまだ議論があったが、スリップミスペアリングモデルが最も妥当なものとして提唱された。この患者は横浜出身の日本人で、発育遅延、精神発達障害、チアノーゼがみられた。変異型酵素活性は野生型の0.4％であり、耐熱性はかなり低かった。

.0011 NADH-チトクロームb5還元酵素ポリモーフィズム
CYB5R3、THR117SER
このバリアントは、当初はTHR116SERとして報告されていたが、改訂されたナンバリングに基づいてTHR117SERと命名された（Percy and Lappin, 2008）。

JenkinsとPrchal (1997)は、CYB5R3遺伝子における最初の多型を証明したと主張した：エクソン5におけるCからGへの転座であり、thr117からserへの置換（T117S）をもたらす。この多型はアフリカ系アメリカ人にのみ見られ、112本の染色体のうち26本がG型を示し、対立遺伝子頻度は0.23であった。108本の白人染色体、46本のアジア人染色体、44本のインド・アーリア人染色体、14本のアラビア人染色体には見られなかった。予備的研究によると、この多型は酵素活性とは相関がなく、いかなる疾患表現型も生じないことが示された。このアフリカ人特有の多型は、明らかに人類の進化の中で最近生じたものであるが、この多型が生存に特別な利点をもたらすかどうかは、まだ明らかにされていない。

.0012 II型メトヘモグロビン血症
CYB5R3、IVS5AS、A-C、-2
4歳のII型メトヘモグロビン血症(250800)の男児において、Owenら(1997)は28個のアミノ酸(コドン155から182)が欠失したエクソン6のホモ接合性のインフレーム欠失を同定した。イントロン5のスプライスアクセプター部位の不変AGジヌクレオチドのホモ接合性のA-C変換が発見され、エクソン6の欠失と一致すると考えられた。患者は精神発達障害と小頭症を伴うジストニー型アテトーゼ型脳性麻痺であった。60％のメトヘモグロビンが認められ、持続性であったが、アスコルビン酸の治療に反応した。

Maranら（2005）は、IVS5ASスプライス部位変異に起因するII型メトヘモグロビン血症の患者を報告した。この患者は20％のメトヘモグロビンを有していた。4つの異なるmRNA転写物が同定された：正常な転写物、エクソン6のインフレームスキッピング、イントロン6を部分的に含む2つの転写物。全体として、mRNAレベルは正常対照の7％であった。CYB5R3活性は赤血球ではコントロールの2％、培養リンパ球では25％であった。

.0013 I型メトヘモグロビン血症
CYB5R3、LEU73Pro
このバリアントは当初LEU72PROとして報告されたが、改訂されたナンバリングに基づいてLEU73PROと命名された（Percy and Lappin, 2008）。

I型メトヘモグロビン血症(250800)の3歳の中国人女児において、Wuら(1998)はCYB5R3遺伝子におけるホモ接合性のT-to-C転移を同定し、その結果leu73-to-pro(L73P)置換が生じた。患者は正常な妊娠・分娩を経て出生した。生後1ヵ月からチアノーゼが持続したが、精神や神経に異常はなく、呼吸機能や心機能は正常であった。メトヘモグロビン濃度は15％で、赤血球中のNADH-シトクロムb5R活性は低下していた。5歳の兄も同じ症状で、メトヘモグロビン濃度は14.5％、b5R活性は低下していた。罹患していない両親の赤血球中の酵素活性はヘテロ接合体レベルであった（正常対照の約65％）。

.0014 II型メトヘモグロビン血症
CYB5R3、GLN77TER
II型メトヘモグロビン血症(250800)の患者において、Aalfsら(2000)はCYB5R3遺伝子の2つのナンセンス変異、すなわちエクソン4のgln77からterへの変異(Q77X)とエクソン6のarg160からterへの変異(R160X; 613213.0015)の複合ヘテロ接合を同定した。罹患児は、血縁関係のない健康なヒンズー教スリナム人の両親から生まれたが、妊娠年齢の割に小柄であった。出生直後から中枢性チアノーゼが認められた。重度の精神運動遅滞と小頭症がみられた。アテトーゼ運動、全身性筋緊張亢進、てんかん、完全な頭部遅滞がみられた。6歳時の脳のMRIでは、前頭皮質と側頭皮質の萎縮、小脳の萎縮、ミエリンの発達遅延、大脳基底核の低形成が認められた。精神運動発達はほとんどなく、側弯を伴う痙性四肢麻痺が明らかになりつつあった。患者は8歳で死亡した。

.0015 II型メトヘモグロビン血症
cyb5r3, arg160ter
Aalfsら(2000)によるII型メトヘモグロビン血症(250800)の患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCYB5R3遺伝子のarg160-to-ter(R160X)変異については、613213.0014を参照。

.0016 I型メトヘモグロビン血症
CYB5R3、CYS204TYR
このバリアントは当初CYS203TYRとして報告されたが、改訂されたナンバリングに基づいてCYS204TYRと命名された（Percy and Lappin, 2008）。

Wangら（2000）は、ある中国人家族において、I型劣性先天性メトヘモグロビン血症（250800）は、CYB5R3遺伝子のエクソン7におけるGからAへの転移のホモ接合性によって引き起こされ、その結果、cys204からtyr（C204Y）への置換が生じることを発見した。以前に同定された同じコドンにおける変異C204R（613213.0008）は、II型メトヘモグロビン血症を引き起こした。Wangら(2000)が研究した患者の症状が軽かったのは、変異型酵素が熱安定性の低下とトリプシンに対する感受性の上昇を示したものの、酵素の触媒活性にはあまり影響がなかったためと考えられた。

.0017 I型メトヘモグロビン血症
cyb5r3, gly292asp
このバリアントは当初GLY291ASPとして報告されたが、改訂されたナンバリングに基づいてGLY292ASPと命名された（Percy and Lappin, 2008）。

Deenyら(1943)とGibson(1948)の研究によるI型劣性先天性メトヘモグロブリン血症(250800)の最初の患者の1人において、Percy et al. (2002)は、CYB5R3遺伝子のエクソン9における2つの新規変異のヘテロ接合性を同定した：gly292からaspへの置換(G292D)を予測するG-to-A転移と、グルタミン酸の消失を予測するコドン255(GAG)の3-bpのインフレーム欠失(613213.0018)である。どちらの変異もタンパク質のカルボキシル末端NADH結合ローブに生じた。Percyら(2005)は機能的発現研究を用いて、変異型G292D酵素が残存酵素活性の約58％を保持していることを示した。

.0018 I型メトヘモグロビン血症
CYB5R3、GLU256DEL
このバリアントは当初GLU255DELとして報告されたが、改訂された番号付けに基づきGLU256DELと命名された（Percy and Lappin, 2008）。

Percyら(2002)がI型メトヘモグロビン血症(250800)患者に複合ヘテロ接合体で発見したCYB5R3遺伝子のglu256(E256)欠失については、613213.0017を参照。

機能発現研究を用いて、Percyら(2005)は、E256欠失酵素が残存酵素活性の約38％を保持していることを示した。

.0019 I型メトヘモグロビン血症
cyb5r3, asp240gly
このバリアントは当初ASP239GLYとして報告されたが、改訂された番号付けに基づいてASP240GLYと命名された（Percy and Lappin, 2008）。

アイルランド人のI型メトヘモグロブリン血症患者(250800)において、Percyら(2005)は、CYB5R3遺伝子のエクソン8におけるホモ接合性のAからGへの転移を同定し、その結果、タンパク質のカルボキシル末端NADH結合ローブ内にasp240からgly(D240G)への置換が生じた。血縁関係のないアイルランド人家族において、I型メトヘモグロブリン血症の2人の兄弟が、D240G変異と別のCYB5R3変異の複合ヘテロ接合体であった。機能発現研究により、D240G変異は実質的な酵素活性を保持していたが、基質結合に異常があり、NADHに対する特異性の低下とNADPHに対する特異性の上昇を引き起こしていた。

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