疾患概要
Mosaic variegated aneuploidy syndrome 1 多彩異数性モザイク症候群1 257300 AR 3
モザイク異数性（MVA）は、複数の異なる染色体および組織を持つことが特徴の、常染色体劣性遺伝疾患です。主に3倍体や1倍体の細胞が見られ、異数体細胞の割合は通常25％を超え、正常な個体に比べてかなり多くなります。罹患者は、重度の子宮内発育遅延や小頭症を示すことが多く、眼球異常、軽度の異形、多様な発達遅延、さらには広範囲にわたる先天異常や病状が生じることがあります。さらに、悪性腫瘍のリスクが高く、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、白血病などが報告されています。これは2004年のHanksらによる要約に基づいています。
モザイク状異数性症候群-1（MVA1）は、BUB1B遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。BUB1B遺伝子は染色体15q15に位置し、有糸分裂紡錘体チェックポイントにおいて重要なタンパク質をコードしています。このチェックポイントは細胞分裂の過程で染色体が正確に分離されることを保証するために不可欠で、BUB1B遺伝子の機能不全は細胞の異常な分裂とモザイク状異数性の原因となります。
MVA1の症例では、BUB1B遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異が観察され、これが疾患の発症に直接関連していることが示されています。この遺伝子の変異は、細胞分裂中の染色体の不適切な分離を引き起こし、結果として細胞のモザイク状異数性、つまり同一個体内で異なる染色体数を持つ細胞の存在を引き起こします。
早期染色分体分離（PCS）は、BUB1B遺伝子のヘテロ接合体変異によっても起こり得る表現型であり、常染色体優性遺伝しますが、必ずしも表現型に影響を与えるわけではありません。PCSは、染色体が有糸分裂の際に早期に分離する現象を指し、これにより細胞分裂の正確性が損なわれる可能性があります。
これらの疾患の理解は、BUB1B遺伝子の変異が細胞分裂過程に及ぼす影響と、それがヒトの疾患にどのように関連しているかについての重要な洞察を提供します。モザイク状異数性症候群-1の研究は、細胞周期制御の異常がどのようにして特定の遺伝性疾患の原因となるかを理解する上でのモデルとしても役立ちます。
モザイク異数性（MVA）症候群は、体内の一部の細胞が通常とは異なる数の染色体を持つ、まれな遺伝性疾患です。この症候群は、細胞が余分な染色体（トリソミー）を持つか、または染色体が欠けている（モノソミー）状態によって特徴づけられます。MVA症候群の患者では、異常な染色体数を持つ細胞と正常な染色体数を持つ細胞が混在しており、通常、細胞の少なくとも4分の1が異常な染色体数を有しています。
MVA症候群の患者は、出生前および出生後の成長が遅れる傾向があり、小頭症や小児期に癌を発症するリスクの増加が見られます。特に、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、白血病などの癌が報告されています。また、目の異常や特徴的な顔貌、ダンディ・ウォーカー奇形などの脳の異常、知的障害、てんかん発作などの健康障害がある場合もあります。
MVA症候群には複数のタイプが存在し、それぞれ異なる遺伝的原因と特徴があります。1型は最も一般的な形態で、古典的な徴候や症状を示します。2型は成長遅延や正常な頭の大きさ、腕の異常な短さなど、1型とは異なる特徴がありますが、癌のリスクの増加は見られません。また、特定の型はウィルムス腫瘍の発症リスクが高いことが特徴です。
MVA症候群の患者における異数性細胞の存在は、細胞分裂の際に染色体の適切な分配が行われないことに起因します。これは、特にBUB1B遺伝子の変異に関連している場合があり、細胞分裂のチェックポイント機能の障害により異数性が引き起こされます。MVA症候群の研究は、染色体異常に関連する疾患の理解を深め、遺伝性がんリスクの評価や管理戦略の開発に貢献する可能性があります。
1型モザイク異数性（MVA）症候群は、BUB1B遺伝子に存在する12以上の変異によって引き起こされる疾患であり、異数性染色体、すなわち異常な数の染色体を持つ細胞を特徴とします。罹患者は成長遅延、小頭症、および小児期にがんを発症するリスクの増加を経験します。
MVA症候群1型はBUB1B遺伝子の両アレルに変異がある場合に発症し、これによりBUBR1タンパク質の量が減少するか、その機能が損なわれます。BUBR1タンパク質は細胞分裂時の染色体の適切な分配を確実にするために不可欠で、その不足は染色体分配のエラーを引き起こし、結果として細胞は異常な数の染色体を持つようになります。
この症状の背後にあるメカニズムは完全には解明されていませんが、適切な時期まで細胞分裂を遅らせるプロセスの障害ががんリスクを高める根本的な原因であることが示唆されています。さらに、BUB1B遺伝子の変異や染色体の異数性がMVA症候群の他の特徴にどのように関連しているのかも不明です。異常細胞がアポトーシスを引き起こす可能性があり、MVA症候群の徴候や症状は発生初期にさまざまな組織からの細胞の損失に起因する可能性があります。
この症候群の研究は、がんリスクの増加や成長遅延などの臨床的特徴を理解し、将来的には治療法の開発に貢献する可能性があります。
遺伝的不均一性
ここで紹介されたMVAのタイプは、特定の遺伝子変異に基づいて区別されます。これらの遺伝子は、細胞分裂中の染色体の安定性と正確な分配を保証する重要な役割を果たしています。異なる遺伝子の変異が異なるMVAのタイプを引き起こすことは、この症候群の遺伝的異質性を示しています。
MVA1 (257300): 染色体15q15.1上のBUB1B遺伝子(602860)の突然変異に起因します。
MVA2 (614114): 染色体11q21上のCEP57遺伝子(607951)の突然変異に起因します。
MVA3 (617598): 染色体5p15上のTRIP13遺伝子(604507)の突然変異によって引き起こされます。
MVA4 (620153): 染色体11q23上のCENATAC遺伝子（620142）の変異が原因です。
MVA5 (620184): 染色体10q24上のSLF2遺伝子（610348）の変異により発症します。
MVA6 (620185): 染色体9q21上のSMC5遺伝子（609386）の変異が原因で発生します。
これらの遺伝子変異は、細胞の染色体分離メカニズムに直接影響を及ぼし、モザイク異数性の発生を引き起こします。MVAの診断、理解、そして治療においてこれらの遺伝子の役割を特定することは、患者の管理と将来的な治療戦略の開発において極めて重要です。遺伝子変異の同定は、この疾患のメカニズムを理解する上での鍵となり、遺伝的検査を通じて疾患の早期発見やリスク評価に貢献する可能性があります。
臨床的特徴
Scheresら（1986）とUntereggerら（1987）は、精神発達障害と小頭症を有する29歳の女性の症例を報告しました。細胞培養による研究で、彼女の細胞の15%に様々な異数性が確認され、特にメタフェースの約60%で染色体分離の早発が観察されました。これらの所見は、非分裂接合（nondisjunction）が異数性の一因である可能性を示唆しています。
Tolmieら（1988）は、染色体モザイク、重度の小頭症、精神発達障害、成長障害を有する乳児を報告し、これらの症状が有糸分裂過程の障害に関連していることを示唆しました。
Papiら（1989）は、精神発達障害、小頭症、低身長、若年発症肢帯型筋ジストロフィーを有する兄妹の症例を報告し、リンパ球と線維芽細胞における多染色体モザイクと8番と7番のトリソミーの優勢を観察しました。
Millerら（1990）は、精神発達障害、顔面異形、複合免疫不全を有する男児の症例を報告し、ほとんどの常染色体におけるトリソミーとモノソミー、ゴノソーム異常が観察されました。
症候群の定義と遺伝的研究:
Warburtonら（1991）は、少なくとも10%のトリソミーを示す小頭症と精神発達障害のある少女の症例を報告し、「モザイク状異数性（mosaic variegated aneuploidy）」という用語を提唱しました。
Kajiiら（1998）は、出生前後の発育遅延、重度の発達遅滞、ダンディ・ウォーカー異常、顔貌異常などを示すMVAに罹患した2人の幼児の症例を報告しました。これらの症例では、染色分体早期分離と様々なモザイク異数性が特に注目されました。
これらの研究は、MVA症候群の患者が経験する多様な臨床的特徴を示し、異数性細胞が様々な組織に存在すること、および細胞分裂過程における重大な異常がこの症候群の根底にあることを強調しています。異数性細胞の存在は、成長遅延、発達障害、早期がん発症のリスク増加など、MVA症候群の複雑な表現型に直接関連している可能性があります。これらの研究はまた、BUB1B遺伝子の変異がMVA症候群の発症に重要な役割を果たしていることを示しており、細胞分裂の正確な制御に必要なタンパク質の機能不全が異数性と疾患の発症にどのように関与しているかの理解を深めています。
Flejterら（1998）による研究:
この研究では、軽度の小頭症、発育遅延、軽度の形態形成異常を有する2人の姉妹が調査されました。彼らの細胞遺伝学的研究において、染色体8番と18番を中心に、多発性トリソミーの珍しい組み合わせが同定されました。これらの染色体異常は、胚発生時ではなく、分裂が不安定になりやすい素因によって生じたと推測されています。メタフェース細胞をセントロメアタンパク質CENP-Eの免疫蛍光法で調べた結果、8番染色体と18番染色体へのハイブリダイゼーションが正常細胞と異数体細胞の両方で認められました。これは、染色体異常がセントロメアの機能障害と関係している可能性を示唆しています。
Limwongseら（1999）による報告:
7歳の男児が軟口蓋の胚性横紋筋肉腫を発症し、MVAの11例目として報告されました。小頭症と成長遅延が最も一般的な臨床的特徴であり、精神発達障害やてんかん発作は報告されていませんでした。体細胞組織と腫瘍組織の連続細胞遺伝学的解析により、モザイク状の異数性が横紋筋肉腫の発生に因果関係があると考えられました。
Kawameら（1999）による研究:
多発性先天異常とMVAを有する日本人男性乳児が報告され、出生前に発症した成長遅延、小頭症、異形顔貌、てんかん発作、筋緊張低下、摂食障害、発達遅滞が観察されました。さらに、両側ウィルムス腫瘍が発症しました。多発性細胞遺伝学的解析により、血液リンパ球、線維芽細胞、骨髄細胞において、早発染色分体分離とともに様々な多発性数的異数性が認められました。この患者の臨床的表現型と多発性異数性は、両親から受け継いだPCS形質の結果であると示唆されました。
Matsuuraら（2000）による研究:
MVAと染色体不安定性を有する2人の日本人男性乳児が分析されました。重度の発育・発達遅延、小頭症、ダンディ・ウォーカー異常があり、ウィルムス腫瘍を発症しました。細胞周期研究では、DNA含量が8Cの細胞が蓄積していることが示されました。
Plajaらによる2001年の研究では、PCS（先天性異数性症候群）に関連するモザイク異数性（MVA）を持つ3人の患者が対象とされ、この現象が体内で発現していることと、PCSががんになりやすい疾患であることが示されました。これらの患者は小頭症、低身長、原発性無月経、精神発達障害などの特徴を持ち、3人の患者にウィルムス腫瘍、2人に横紋筋肉腫、1人に急性白血病が観察されました。
梶井らによる2001年の研究では、MVAと全PCSを有する5人の乳児が報告されました。これらの乳児は重篤な発育遅延、小頭症、ダンディ・ウォーカー複合体などの脳の低形成、制御不能な間代発作を示しました。4人がウィルムス腫瘍を発症しました。これらの乳児の染色体分析からは、多様なモザイク異数性が示されました。
Mehesらによる2002年の報告では、非症候性ウィルムス腫瘍を持つ22ヶ月の女児が、核型は正常であるにも関わらず、リンパ球分裂の21％で染色体分離が早いことが見られました。
Jacquemontらによる2002年の研究では、MVA症候群が過去10年間に14例報告され、その表現型には重度の小頭症、成長障害、軽度の身体異常、精神発達障害が含まれていました。3人の患者が悪性腫瘍を発症しています。
Callierらによる2005年の研究では、MVA症候群の28例の臨床所見と細胞遺伝学的所見が集計され、小頭症を伴わないMVA症候群の例も報告され、小頭症がこの疾患の診断に必須ではないことが示唆されました。
これらの研究は、MVA症候群が持つ多様な表現型と、特にがんのリスクが高いことを示しています。また、異数性が見られる患者の染色体の詳細な分析を通じて、この症候群の理解を深めることができます。
臨床的ばらつき
Rio Frioらによる2010年の報告は、BUB1B遺伝子のホモ接合体変異を持つ68歳の男性の非典型的なモザイク異数性症候群（MVA）のケースを示しています。この患者は、血縁関係の遠い両親から生まれ、34歳でVater膨大部の腺癌を発症し、その約20年後には腺腫性ポリープとともに結腸と胃の両方に多発性の原発性浸潤性腺癌を発症しました。臨床検査では、彼のリンパ球と線維芽細胞の細胞の57〜84％で早発染色分体分離が認められ、構造的な染色体異常と組み合わせたモザイク状の異数性が存在していました。しかし、MVAに典型的な成長不良、小頭症、精神発達障害などの特徴は見られませんでした。
この患者のケースは、BUB1B遺伝子の変異がナンセンスを介するmRNA崩壊の標的となるものの、正常BUB1Bタンパク質の少量（10〜15％）が生産され、線維芽細胞の動原体に正しく局在していることを明らかにしました。しかし、この残存するタンパク質の量では紡錘体集合チェックポイントを維持するのに不十分であり、その結果として細胞は細胞質分裂を伴わずに有糸分裂を完了し、異数性を発生させました。さらに、患者の細胞におけるBUB1BとAPC（大腸がん関連遺伝子）との相互作用の低下も示されました。
この報告は、BUB1B突然変異とモザイク状異数性症候群に関連する表現型が、一般的な成人発症癌にまで及ぶ可能性があることを示しています。この事実は、BUB1B遺伝子の変異が異なる臨床的特徴を持つMVAのケースを引き起こすことがあり、特にがん発症のリスクが高い個体では、遺伝的評価と監視が重要であることを強調しています。また、ヘテロ接合体の家族メンバーが低レベルの早発染色分体分離を示すものの、無症状であることも注目に値します。これは、MVAと関連する遺伝的変異が個々の表現型にどのように影響を及ぼすかについての理解を深め、将来の治療戦略の開発に役立つ可能性があります。
遺伝
しかし、BUB1B遺伝子の変異を1コピーだけ持つ個体（MVA症候群1型の両親など）では、早発染色分体分離症という状態が生じる可能性があります。この状態は、染色体の不正確な分配に関連する問題を示しますが、MVA症候群を発症する子供たちのように重篤な症状を示すわけではありません。早発染色分体分離症は、染色体不安定性に関連する軽度の症状を持つか、または無症候性の場合もあります。
この劣性遺伝のパターンは、遺伝カウンセリングにおいて非常に重要です。MVAのリスクがある家族では、両親がそれぞれ変異した遺伝子の1コピーを持つヘテロ接合体である場合、子供に疾患が遺伝する確率は各妊娠で25%になります。これは、各親から変異した遺伝子のコピーを1つずつ受け継ぐ場合にのみ疾患が発現するためです。この情報は、潜在的なリスクを理解し、遺伝的な状態を管理するための戦略を立てるのに役立ちます。
頻度
この症候群のまれさと診断の難しさは、有病率が不確かである理由の一部です。MVA症候群は特定の臨床的特徴を持つことがありますが、その表現型は患者によって異なる場合があるため、正確な診断には遺伝子検査や詳細な細胞学的検査が必要になります。また、この種の疾患は遺伝子変異の稀なケースに限られるため、広範な人口にわたる有病率の推定は困難です。
MVA症候群の研究は、遺伝子変異と細胞分裂異常の関係を理解する上で非常に重要であり、細胞周期の調節メカニズムや染色体分離異常が関与する他の疾患への洞察を提供する可能性があります。しかし、この種のまれな疾患の研究は、限られた患者数と詳細なケーススタディに依存しているため、疾患の全体像を理解するためにはさらなる研究が必要です。
原因
CEP57タンパク質は紡錘体微小管の組織化と安定化に関与し、BUB1Bから産生されるBUBR1タンパク質とTRIP13タンパク質は複製された染色体の各コピーが紡錘体微小管に確実に結合するのを助けます。これらの遺伝子の変異は、それぞれが異なる機能障害を引き起こし、細胞分裂の過程で染色体の不適切な分離をもたらし、結果としてMVA症候群で見られる異数性につながります。
特に、BUB1B遺伝子の変異はMVA症候群1型を、CEP57遺伝子の変異はMVA症候群2型を、TRIP13遺伝子の変異はMVA症候群の他の型を引き起こします。MVA症候群の発症におけるこれらの遺伝子の具体的な役割に関する理解は進んでいますが、その完全なメカニズムや、異数性以外の特徴や癌リスクの増加といった他の症状との関連性はまだ完全には明らかにされていません。
CEP57遺伝子の変異が細胞分裂における染色体の正常な分離を妨げるメカニズムや、MVA症候群2型の患者で癌リスクが高まらない理由など、研究者はこれらの疑問に答えるために努力しています。MVA症候群の理解を深めることで、将来的にはより効果的な治療法の開発につながることが期待されています。
分子遺伝学
Matsuuraらの研究 (2006): 血縁関係のない日本のMVA家系7家族の罹患者からBUB1B遺伝子のヘテロ接合変異が同定されました。これらの家系のいくつかは以前にKajiiら（1998）、Kawameら（1999）、Kajiiら（2001）によって報告されています。2番目の突然変異は同定されませんでしたが、BUB1B転写産物およびタンパク質のレベルが低下する関連ハプロタイプが同定され、この遺伝子発現の対立遺伝子変異がBUB1Bタンパク質の量の低下に寄与していることが示唆されました。
BUB1B活性の低下: Matsuuraらは、BUB1B活性が50％以上低下すると、有糸分裂紡錘体チェックポイント機能に異常が生じ、MVA症候群が発症すると結論づけました。
CDC20遺伝子の変異: MVAとCDC20遺伝子の変異との関連についての言及がありますが、具体的な詳細は603618.0001を参照するようにとのことです。
これらの研究は、MVAの発症にBUB1B遺伝子変異が重要な役割を果たすことを示しており、MVAの診断、治療、および理解において重要な情報を提供しています。また、これらの遺伝子変異がタンパク質の機能および量にどのように影響するかの理解は、将来的に新たな治療戦略の開発に繋がる可能性があります。
命名法
PCDはPCSとは異なる現象であり、212790（恐らく疾患コードや特定の研究エントリーを指している）を参照するものです。
Scheresら（1986）、Flejterら（1998）、Kawameら（1999）、Limwongseら（1999）、Plajaら（2001）、Mehesら（2002）といったいくつかの文献は、PCSに言及する際にPCDという誤った呼称を使用しています。
このような命名の混乱を避けるため、これらの文献での議論ではPCSという正しい用語を使用することが推奨されています。
命名法の混乱は、科学的コミュニケーションにおいて正確性を確保するためにクリアにしなければならない重要な問題です。特に、遺伝学のような複雑で専門的な分野では、用語の正確な使用が研究の解釈と結果の伝達に直接影響します。この指摘は、用語を統一し、科学コミュニティ内での一貫性と明瞭性を高めるために重要です。
疾患の別名
MVA syndrome
Warburton-Anyane-Yeboa syndrome
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
