BUB1B

Bub1A
BUB1B, mitotic checkpoint serine/threonine kinase
BUB1beta
BUBR1
budding uninhibited by benzimidazoles 1 homolog beta
hBUBR1
MAD3/BUB1-related protein kinase
MAD3L
mitotic checkpoint kinase MAD3L
mitotic checkpoint serine/threonine-protein kinase BUB1 beta
MVA1
SSK1

BUB1B遺伝子は、細胞分裂過程において極めて重要な役割を果たすBUBR1タンパク質のコーディングに関与しています。BUBR1は、細胞の分裂、特に染色体の適切な分離に不可欠な役割を担うセキュリン依存的なチェックポイント複合体の一部です。細胞分裂の過程で、姉妹染色分体は初期に互いに結合し、紡錘体微小管によって引き離される必要があります。このプロセスは、各新しい細胞が正確な遺伝情報のコピーを受け取ることを保証します。

BUBR1の主な機能は、細胞分裂のメタフェーズアナフェーズ遷移（MAT）チェックポイントを監視し、制御することです。これにより、全ての染色分体が紡錘体微小管に適切に接着していることを確認し、染色分体が均等に分配されないことによる遺伝的不安定性を防ぎます。もし一つ以上の染色分体が紡錘体微小管に接着していない場合、BUBR1は細胞周期の進行を遅らせることで、この問題が修正される時間を提供します。このチェックポイントの不備は、染色体不安定性を引き起こし、がんを含む多くの疾患の原因となり得ます。

BUB1B遺伝子の変異や不適切な発現は、細胞分裂の過程における誤りを引き起こし、細胞の異常な増殖やがんの発生に繋がる可能性があります。したがって、BUBR1タンパク質はがん抑制においても重要な役割を果たし、このタンパク質の機能不全は多くのがん種で観察されます。

BUB1B遺伝子は紡錘体検査点（spindle assembly checkpoint, SAC）の制御において重要な役割を果たすタンパク質をコードしています。この検査点は、細胞分裂中に染色体が正確に姉妹分裂して各娘細胞に均等に分配されることを保証するための重要な機構です。Rio Frio et al.による2010年の要約によれば、BUB1B遺伝子がコードするタンパク質は以下の3つの一見独立したメカニズムを通じてSACの制御に寄与しています：

拡散阻害因子としての機能: BUB1B遺伝子がコードするタンパク質は、細胞質から動原体へのタンパク質の拡散を阻害することにより、紡錘体の正確な組み立てと機能を支援します。これにより、細胞分裂中の染色体の正確な分離が促進されます。

動原体での触媒反応の促進: BUB1Bによってコードされるタンパク質は、動原体（細胞分裂において染色体を分離させる構造）での特定の触媒反応を促進し、これによって染色体の正確なアライメントと分離が可能になります。

メタフェースの染色体アライメントに必要: さらに、このタンパク質はメタフェース（細胞分裂の段階の一つで、染色体が細胞の中央に並ぶ時期）での染色体の正確なアライメントを保証することにも関与しています。これは、各染色体が正確に姉妹分裂し、娘細胞へ均等に分配されるために不可欠です。

これらのメカニズムを通じて、BUB1B遺伝子は紡錘体集合チェックポイントの重要なコンポーネントとして機能し、細胞分裂の精度と安定性を保証することに寄与しています。このようにBUB1B遺伝子が関与するプロセスの理解は、細胞周期の調節、細胞分裂の異常、およびそれががんなどの疾患にどのように影響を与えるかの洞察を提供します。

[Premature chromatid separation trait]　早期染色分体解離症候群 176430 AD　 3

※括弧「[ ]」は「非疾患」を示し、主に検査値の見かけ上の異常をもたらす遺伝的変異を指します。これは、患者に実際の病状は見られないが、遺伝的変異によって特定の臨床検査値に異常が出る場合に使用されます（例：アルブミン血症性甲状腺機能亢進症）。（出典）
Colorectal cancer, somatic 114500 　大腸がん、体細胞性 3

Mosaic variegated aneuploidy syndrome 1 　多彩異数性モザイク症候群1　　257300 AR　3　

Cahillらによる1998年の研究は、有糸分裂チェックポイントと染色体分離に関与するBUB1B遺伝子（BUBR1とも呼ばれる）のクローニングと発現に関するものでした。彼らは酵母とマウスのBUB1配列を基にしてヒトのcDNAを単離し、BUB1Bがキネトコアの局在とBub3との結合を指示するCD1ドメイン、キナーゼ活性を含むCD2ドメインを持つことを発見しました。また、ヒトとマウスのBUB1Bタンパク質はこれらの領域で約29％の同一性を示し、推定核局在化シグナルを含むことが明らかになりました。彼らはまた、染色体不安定性（CIN）表現型を示す大腸癌細胞株でBUB1B遺伝子の発現を検出しました。

Taylorら（1998年）もBUB1B遺伝子をコードするcDNAを単離し、予測されたタンパク質がBUB3と結合することを報告しました。

Davenportら（1999年）はマウスのBub1bホモログをコードするcDNAを単離し、ヒトとマウスのタンパク質が約75％同一であること、およびプロテオソームによる分解を指示する可能性のあるサイクリン破壊ボックスを含んでいることを発見しました。

Simmonsら（2019年）による組織学的解析は、発達中のマウス大脳皮質における神経前駆細胞（NPC）の有糸分裂中にBubr1が染色体と紡錘体に局在することを示しました。

これらの研究は、BUB1B遺伝子とそのタンパク質製品BUBR1が細胞分裂チェックポイントの制御と染色体分離のプロセスにおいて中心的な役割を果たすこと、およびその不具合が染色体不安定性やがんの発生に関連する可能性があることを示しています。

このテキストは、BUB1B遺伝子の染色体上の位置の特定に関連する研究結果を要約しています。ゲノムクローンを使用した蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）は、特定のDNA断片が染色体のどの部分に存在するかを明らかにするために用いられる技術です。この場合、BUB1B遺伝子のマッピングに成功しました。

Cahillらによる研究（1998年）:

研究内容: Cahillらは、FISHを用いてBUB1B遺伝子を染色体15のq14-q21領域にマッピングしました。これは、BUB1B遺伝子の染色体上の具体的な位置を初めて特定した研究であり、遺伝子の機能や、関連する疾患との関係を解明する上で基礎情報を提供します。
Davenportらによる研究（1999年）:

研究内容: 続いて、Davenportらは同じ手法を使用し、BUB1B遺伝子のマッピングをさらに精密化し、染色体15q15に位置することを特定しました。この改良されたマッピングは、遺伝子の位置をより正確に定義し、遺伝学的研究や疾患関連研究における重要な参考情報となります。
BUB1B遺伝子は、細胞分裂の際の染色体分離の監視に関与する重要な遺伝子であり、その異常はがんを含む多くの疾患と関連しています。遺伝子の正確な染色体上の位置を特定することは、遺伝子の機能解析、遺伝子変異の特定、および遺伝性疾患の原因究明に不可欠です。このようなマッピング研究は、遺伝学的および分子生物学的研究の基礎を形成し、将来的な治療法の開発に向けた重要なステップです。

LampsonとKapoorによる2005年の研究では、BUB1B遺伝子をRNA干渉によって欠損させたHeLa細胞が、安定な動原体-微小管結合を形成できなくなることが発見されました。この結果から、BUB1Bが染色体-紡錘体付着および有糸分裂チェックポイントシグナル伝達の制御に重要な役割を果たしていることが示唆されました。また、オーロラキナーゼの活性阻害やオーロラBの枯渇が、BUB1Bを欠失した細胞の動原体-微小管結合を安定化させることが見いだされ、BUB1Bの機能の一部がオーロラキナーゼと関連していることが示されました。

Bohersらによる2008年の研究では、ショートヘアピンRNAを用いてBUB1B発現を異なるレベルで調整したHeLa細胞が開発され、染色体分離の速度が残存BUB1B発現量と逆相関すること、および異数性がBUB1B発現が50％未満の細胞で検出されることが発見されました。これは、紡錘体チェックポイントにおけるBUB1Bの役割が残存発現量に依存することを示しています。

Homerらによる2009年の研究では、マウス卵母細胞において、BubR1がプロフェーズIの停止とプロメタフェーズの進行の制御に関与していることが明らかにされました。BubR1を欠失した卵母細胞はプロフェーズIの停止を維持できず、減数分裂Iへの再突入が容易になり、減数分裂を完了する前に停止しました。これらの減数分裂の欠陥は、アナフェース促進複合体（APC）のマスターレギュレーターであるAPCコアクチベーターCdh1の活性低下に関連していました。

これらの研究は、BUB1Bが細胞分裂の正確な制御に必要な複数の重要な過程に関与していることを示しており、細胞周期の調整と安定性の維持におけるその重要性を強調しています。

がん

Cahillらによる1998年の研究では、19個の大腸癌細胞株のうち2個でBUB1B遺伝子の体細胞変異が同定されました。
これらの変異は、40個の検討された正常対立遺伝子には存在しませんでした。
最初の変異はコドン40における生殖細胞系列転移（602860.0001）であり、2番目の変異はコドン1023における体細胞欠失（602860.0002）でした。
研究者たちは、これらの変異がBUB1B遺伝子産物の機能にどのような変化をもたらすかは決定していません。

BUB1B遺伝子は、細胞分裂の過程における重要な役割を果たすことが知られており、その変異は細胞周期の調節異常に関連している可能性があります。この研究は、大腸癌におけるBUB1B遺伝子の変異の存在を示していますが、これらの変異ががん細胞の挙動にどのように影響を及ぼすかについては、さらなる調査が必要であることを示唆しています。このような研究は、がんの分子的メカニズムの理解を深めることに寄与し、将来的には新たな治療標的の同定につながる可能性があります。

早発染色分体分離形質とモザイク異数性症候群

モザイク異数性症候群（Mosaic variegated aneuploidy；MVA; 257300）は、複数の異なる染色体や組織を含むモザイク異数性によって特徴づけられる常染色体劣性遺伝病で、主にトリソミーとモノソミーが原因です。悪性腫瘍のリスクが高いことが知られています。Hanksら（2004）は、有糸分裂紡錘体チェックポイントに関与するBUB1B遺伝子の変異がMVAの原因である可能性を示唆しました。彼らは8家系のうち5家系の罹患者からBUB1B遺伝子の2アレル性変異を同定しました。これらの変異はタンパク質の早期終結または転写産物の欠失を引き起こし、多くはキナーゼドメインに影響を及ぼしていました。

Matsuuraら（2006）は、日本の7家族のMVA罹患者からBUB1B遺伝子の変異を同定し、特に4家族で共通のフレームシフト変異（1833delT）を発見しました。彼らの研究では、BUB1Bの発現が減少していることが示され、これはハプロタイプ6G3と関連していました。BUB1Bの活性が50％以上低下すると、有糸分裂紡錘体チェックポイント機能に異常が生じ、MVA症候群が発症すると結論づけられました。

これらの発見は、BUB1B遺伝子の変異がMVA症候群の発症に重要な役割を果たし、有糸分裂紡錘体チェックポイントの不具合が染色体の不安定性と関連していることを示しています。さらに、BUB1Bタンパク質の正常な発現と機能が細胞分裂の過程で重要であることを強調しています。

Wangら（2004）の研究では、Bubr1変異マウスモデルを作製し、BUBR1タンパク質の生理的機能、特に紡錘体チェックポイントの重要な構成要素としての役割を詳細に調べました。Bubr1 -/-（ホモ接合体欠損）胚は、広範囲なアポトーシスにより早期に死亡し、Bubr1 +/-（ヘテロ接合体欠損）マウスは脾腫や巨核球形成異常などを示しました。これらの結果は、BUBR1が初期胚発生と正常な造血プロセスに必須であることを示しています。

Bakerら（2004年）の研究は、BubR1のレベルが低い変異マウスが進行性の異数性とプロジェロイド（早老）の特徴を発症することを示し、BubR1が老化と不妊の制御に重要な役割を果たしていることを明らかにしました。

Raoら（2005年）は、Bub1bとApcのハプロ欠損マウスが大腸がんの発生と進行において高いリスクを持つことを発見し、BUB1BとAPCがゲノム安定性維持において機能的に相互作用することを示しました。

Simmonsら（2019年）の研究では、Bubr1の発現低下が胚脳の発達に有意な変化をもたらさないこと、しかし、特定条件下でのBubr1の欠損が神経発生過程における解剖学的変化を引き起こすことが示されました。

Siebenら（2020年）は、BUBR1複合ヘテロ接合体変異を持つモデルマウスを通じて、MVA症候群の表現型とその異質性、特にがんリスクの上昇と組織における異数性の増加を示しました。また、これらのマウスモデルが示すプロジェロイド機構が老化細胞の蓄積によって媒介されることを明らかにし、異なるモデル間のプロジェロイド異質性に対する洞察を提供しました。

これらの研究は、BUBR1の機能不全が造血異常、異数性、がんのリスク増加、プロジェロイド症候群など、多様な病態を引き起こすメカニズムを解明する上で重要な役割を果たしています。

アレリックバリアント（13の選択例）：ClinVar はこちら

.0001 大腸がん、体細胞性
bub1b、thr40met
19個の大腸癌（114500を参照）細胞株のうち1個において、Cahillら（1998）はBUB1Bのコドン40で生殖細胞系列のCからTへの転移を同定し、メチオニンからスレオニンへの置換（T40M）をもたらした。

.0002 大腸がん、体細胞性
BUB1B、1bpの欠損、コドン1023
19の大腸癌（114500を参照）細胞株中1株において、Cahillら（1998）はBUB1Bのコドン1023のTの体細胞欠失を同定し、第2保存ドメイン（CD2）内のキナーゼドメインの一部を除去している。

.0003 モザイク異数性症候群1
早期染色分体分離形質、含む
bub1b, arg194ter
Limwongseら(1999)によって報告されたモザイク異数性症候群(MVA1; 257300)の14歳の患者において、Hanks et al. (2004)は、BUB1B遺伝子の3つの突然変異の複合ヘテロ接合性を同定した：父親由来の580C-T転移、arg194からterへの置換（R194X）、母親由来の2つのミスセンス突然変異、L844F（602860.0004）とQ921H（602860.0005）。追加データがなければ、これらのミスセンス変異のどちらが病原性であるかを決定することは困難であったが、Hanksら（2004年）は、両方の変異がBUB1B1キナーゼ活性に影響を与え、表現型に寄与している可能性があると指摘している。L844F変異は2530C-T転移から生じ、Q921H変異は2763G-C転移から生じた。患者は子宮内発育遅延、小頭症、停留睾丸、胚性軟口蓋横紋筋肉腫を有していた。両親とも早期染色分体分離形質（PCS；176430）であった。

.0004 モザイク異数性症候群1
早期染色分体分離形質、以下を含む
bub1b, leu844phe
Hanksら(2004)によるモザイク状異数性症候群(MVA1; 257300)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたBUB1B遺伝子のleu844-to-phe(L844F)変異については、602860.0003を参照。

.0005 モザイク異数性症候群1
早期染色分体分離形質、含む
bub1b、gln921his
Hanksら(2004)によるモザイク性異数性症候群(MVA1; 257300)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたBUB1B遺伝子のgln921-to-his(Q921H)変異については、602860.0003を参照。

.0006 モザイク異数性症候群1
早期染色分体分離形質、含む
bub1b, 4-bp ins, 2211gtta
モザイク異数性異数性症候群(MVA1; 257300)の非血縁2家系の罹患者において、Hanksら(2004)はBUB1B遺伝子の2つの突然変異の複合ヘテロ接合を同定した。両家とも4bpの挿入（2211insGTTA）を持っており、その結果コドン738の後にフレームシフトが生じ、コドン753で早期終止した。一方の家系では突然変異はR814H（602860.0007）であり、もう一方の家系ではL1012P（602860.0008）であった。R814Hの変異は2441G-Aから、L1012Pの変異は3035T-Cから生じた。両家系とも両親は早発染色分体分離形質（PCS；176430）であった。

.0007 モザイク異数性症候群1
早期染色分体分離形質、以下を含む
bub1b, arg814his
Hanksら(2004)によるモザイク状異数性症候群(MVA1; 257300)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたBUB1B遺伝子のarg814-to-his(R814H)変異については、602860.0006を参照。

.0008 モザイク異数性症候群1
早期染色分体分離形質、含む
bub1b, leu1012pro
Hanksら(2004)によるモザイク性異数性症候群(MVA1; 257300)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたBUB1B遺伝子のleu1021-to-pro(L1012P)変異については、602860.0006を参照。

.0009 モザイク異数性症候群1
早期染色分体分離形質、含む
bub1b, arg550gln
Plajaら(2001)によって最初に報告されたモザイク異数性異数性症候群(MVA1; 257300)の2兄妹において、Hanksら(2004)はBUB1B遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：1649G-A転移によるarg550-gln(R550Q)置換とスプライス部位アクセプター変異IVS10-1G-T(602860.0010)である。RT-PCR解析の結果、IVS10-1G-Tはエクソン11の欠失を引き起こし、482アミノ酸の切断蛋白になると予測された。2兄妹の長子は1歳半で死亡し、子宮内発育遅延、小頭症、眼球異常、母指内転、血管腫、膣の胚性横紋筋肉腫を示した。もう一人の兄姉は、出生前細胞遺伝学的にMVAと診断された2日後に流産に終わった。両親とも早発染色分体分離形質（PCS；176430）であった。

.0010 モザイク異数性症候群1
早期染色分体分離形質、以下を含む
BUB1B, IVS10, G-T, -1
Hanksら(2004)によるモザイク異数性異数性症候群(MVA1; 257300)の2兄妹で複合ヘテロ接合状態で発見されたBUB1B遺伝子のスプライス部位変異(IVS10-1G-T)については、602860.0009を参照。

.0011 モザイク異数性症候群1
早期染色分体分離形質、含む
bub1b、1-bp欠失、1833t
モザイク異数性異数性症候群(MVA1; 257300)の血縁関係のない日本人4家系の2人の罹患者において、Matsuuraら(2006)はBUB1B遺伝子のエクソン15にヘテロ接合性の1-bp欠失(1833delT)を同定した。この1833delT変異は、罹患児の組織が入手できなかった2つの日本人家系に属する3人の日本人患者の両親にも同定された。ハプロタイプ解析の結果、4家系のうち3家系に共通の創始者がいることが示唆された。また、3家系はBUB1B 6G3ハプロタイプを有しており、これはBUB1B転写産物量の減少と関連していた。4家系すべてにおいて、両親は早期染色分体分離形質（PCS；176430）を有していた。

.0012 モザイク異数性症候群1
早期染色分体分離形質、以下を含む
BUB1B, IVS10AS, A-G, -5
モザイク異数性異数性症候群(MVA1; 257300)の日本人男児において、Matsuuraら(2006)はBUB1B遺伝子のイントロン10にヘテロ接合性のA-to-G転移を同定し、スプライス部位の変異とタンパク質の早期終結をもたらした。罹患していない父親もこの突然変異を有し、早期染色分体分離形質（PCS；176430）を有していた。母親と罹患した息子はともに6G3ハプロタイプを有しており、これはBUB1B転写物の量の減少と関連していた。家族3人の形質転換リンパ球のウェスタンブロット分析によると、BUB1Bバンド強度は母親で正常コントロールの71％、父親で57％、罹患した息子で22％であった。Matsuuraら（2006）は、6G3ハプロタイプはBUB1Bタンパク質の量を減少させると結論づけた。

.0013 モザイク異数性症候群1
早期染色分体分離形質、以下を含む
BUB1B, IVS18AS, A-G, -11
Rio Frioら(2010)は、モザイク状異数性(MVA1; 257300)を伴う成人発症の消化管新生物を繰り返す、血縁の離れた両親の間に生まれた68歳の男性において、BUB1B遺伝子のイントロン18にホモ接合性のAからGへの転移を同定し、正規の部位よりも優先されるde novoスプライス部位を作り出した。変異型mRNAはナンセンスを介するmRNA崩壊の標的となることが判明したが、少量（10〜15％）の正常BUB1Bが産生され、患者線維芽細胞の動原体に正しく局在した。しかし、残存したタンパク質の量では紡錘体集合チェックポイントを維持することができず、そのため細胞は細胞質分裂をせずに有糸分裂を完了し、一部の細胞では異数性が生じた。患者の細胞をさらに調べたところ、BUB1BとAPCとの相互作用が低下していることが示された（611731）。患者は34歳の時にVater膨大部の腺癌を発症し、約20年後に腺腫性ポリープと結腸と胃の両方に多発性の原発性浸潤性腺癌を発症した。患者のリンパ球と線維芽細胞の臨床検査では、細胞の57〜84％に染色分体分離が早発し、構造的な染色体異常と組み合わせたモザイク状の異数性が認められた。この患者には、成長不良、小頭症、精神発達障害など、モザイク状異数性症候群の他の特徴は認められなかった。ヘテロ接合体の家族には低レベルの早期染色分体分離（PCS；176430）が認められたが、それ以外は無症状であった。この報告は、BUB1B突然変異とモザイク状異数性症候群に関連する表現型を拡大し、一般的な成人発症癌を含むものである。

www.omim.org/entry/602860