疾患概要
●MPS VIの主な特徴
出現時期: 出生時には症状が見られないことが多く、多くの場合、幼児期に徴候や症状が現れ始めます。
身体的影響: 骨格、心臓、呼吸器系など多くの身体系に影響を及ぼします。
骨格異常: 大頭症（脳内液貯留を伴う大きな頭部）
「粗い」と表現される特徴的な顔貌
巨舌症（大きな舌）
低身長
関節の変形（拘縮）と多発性骨格異形成
手根管症候群（手や指のしびれ、うずき、脱力）
脊柱管狭窄症（首の脊柱管が狭くなり、脊髄が圧迫される）
心臓の問題: 心臓弁の異常。
呼吸器系の異常: 気道が狭くなり、上気道感染症の頻発や睡眠時無呼吸を引き起こすことがあります。
その他の特徴:
肝臓と脾臓の肥大（肝脾腫）
臍ヘルニアや鼠径ヘルニア
角膜の混濁と視力低下
耳の感染症や難聴
知能に影響なし: 他のタイプのムコ多糖症と異なり、知能には影響しません。
●余命と死因
MPS VI患者の平均余命は症状の重症度によって異なります。重症の場合、治療がなければ小児期後期または青年期までしか生存できないことがあります。軽症の場合は、平均余命は短くなるものの、成人まで生きられることが多いです。心臓疾患と気道閉塞が主な死因です。
MPS VIの治療は、症状の管理と生活の質の向上に焦点を当てています。酵素補充療法などの治療法が利用されることもありますが、患者の状態や症状の重症度に応じて個別に対応する必要があります。
臨床的特徴
MPS VIの臨床的特徴
Maroteauxら（1963年）: この疾患をコンドロイチン硫酸の尿中排泄増加に伴う新しい骨異形成として最初に報告しました。
Alder（1939年）: 思春期に股関節に変化が見られた兄妹の症例を報告。この兄妹には多形核白血球にアズロフィル性の細胞質封入体（「Alder顆粒」または「Reilly顆粒」）が見られました。
Petersonら（1975年）: 肥厚した硬膜による頚髄圧迫が原因で脊髄症を発症した妊婦の症例を報告しました。
Wilsonら（1980年）: 大動脈弁置換術に成功したMPS VIと大動脈弁狭窄症の男性の症例を述べています。
Saulら（1984年）: 酵素学的にMPS VIが確認された15歳の少年について報告しました。
Vestermarkら（1987年）: 酵素学的にMaroteaux-Lamy症候群であることが証明された症例を報告しました。
Cantorら（1989年）: 4人の成人MPS VI女性（うち3人は姉妹）における緑内障について報告しました。
Tonnesenら（1991年）: MPS VIの軽症患者の症例を報告しました。
Litjensら（1992年）: 重症MPS VIの11歳男児を報告しました。
Tanら（1992年）: 大動脈弁と僧帽弁の狭窄を合併した軽症のMPS VIの兄弟と2人の姉妹の症例を報告しました。
NeufeldとMuenzer（1995年）: MPS VI患者を重症型、中等症型、軽症型に分類しました。
SchwartzとCohen（1998年）: 7歳で両側角膜移植を受けたMaroteaux-Lamy症候群の患者における水頭症の発症について述べています。
Azevedoら（2004年）: ブラジルのセンターで評価された28人のMPS VI患者の臨床的および生化学的研究を報告しています。
Swiedlerら（2005年）: MPS VI患者の横断的調査を行い、15ヵ国121人のMPS VI患者を評価しました。
Mutら（2005年）: 18歳で痙性四肢麻痺を呈したMPS VIの男児を報告しました。
Huangら（2015年）: MPS VI患者5人についての眼科的検査結果を報告しました。
Tomaninら（2018年）: 文献および公開データベースで報告されたMPS VI患者におけるARSB遺伝子のすべての変異をレビューしました。
これらの症例報告は、MPS VIの臨床的な特徴とその多様性を示しており、疾患の診断、治療、および管理に関する理解を深めるのに役立ちます。
生化学的特徴
1990年の研究では、通常低レベルで存在するARSB酵素を免疫化学的手法と酵素速度論的解析を組み合わせたモノクローナルベースのシステムを用いて定量化しました。MPS VI患者由来の培養皮膚線維芽細胞の研究から、酵素活性を欠くタンパク質を持つ様々な変異体が示唆されました。
1991年の研究では、16人のMPS VI患者の線維芽細胞に残存するN-アセチルガラクトサミン4-スルファターゼの特徴を明らかにしました。重篤な患者の線維芽細胞では4-スルファターゼタンパク質のレベルが最も低く、通常のエピトープはほとんど検出されませんでしたが、軽症患者の線維芽細胞ではタンパク質のレベルが高く、7つのエピトープすべてが検出されました。
特に注目すべきは、44歳のMPS VI患者で、4-スルファターゼ活性とタンパク質が正常の5％に低下していたにもかかわらず、MPS VI患者に期待される徴候はほとんど認められなかったことです。これは、MPS VIの臨床的表現型が酵素の残存活性によって影響を受ける可能性を示唆しています。
Brooksらは、MPS VIの臨床的表現型を回避するためには、正常触媒能の5％以上の補正を達成する酵素補充療法が必要であると提唱しました。これは、MPS VIの治療法開発における重要な情報であり、特に酵素補充療法の効果を最適化するための指針となり得ます。
遺伝
遺伝子のコピー:
常染色体劣性遺伝病に関連する遺伝子の変異したコピーは、両親からそれぞれ1つずつ受け継がれます。つまり、子供が疾患を発症するためには、両親から受け継ぐ遺伝子の両方のコピーに変異がある必要があります。
両親の状態:
両親は通常、疾患の徴候や症状を示しません。これは、彼らが変異した遺伝子のコピーを1つだけ持っているためです。彼らは「キャリア」と呼ばれ、疾患を発症することはありませんが、変異した遺伝子を子供に伝える可能性があります。
子供のリスク:
キャリアの両親から生まれた子供は、疾患を発症するリスクがあります。子供が変異した遺伝子のコピーを両親からそれぞれ受け継ぐ確率は、一般的に25％（4分の1）です。
疾患の発症:
変異した遺伝子のコピーを2つ持つ子供は、関連する疾患の徴候や症状を示す可能性があります。これは、劣性遺伝子の影響が顕著になるためです。
常染色体劣性遺伝の理解は、遺伝カウンセリングや遺伝的リスクの評価において重要です。両親がキャリアである場合、子供に疾患が遺伝するリスクを理解し、適切な医療的サポートを受けることができます。
頻度
原因
ARSB遺伝子の変異によりアリルスルファターゼBの機能が低下または完全に消失すると、リソソーム内にGAGが過剰に蓄積します。リソソームは細胞内の特定の区画で、分子の消化と再利用を行います。GAGの蓄積は、リソソーム貯蔵障害という状態を引き起こします。この蓄積により細胞が大きくなり、多くの組織や臓器が肥大化します。
研究者たちは、GAGの蓄積が細胞に毒性を持ち、リソソーム内の他のタンパク質の機能を阻害し、炎症や細胞死を引き起こす可能性があると考えています。MPS VIでは、細胞の損失により、組織や臓器が時間と共に萎縮していきます。
MPS VIの症状には、骨格の変形、成長遅延、関節の可動性制限、心臓病、呼吸困難などがあります。治療法には、酵素補充療法、対症療法、外科的介入が含まれますが、この病気の根本的な治療法はまだ確立されていません。遺伝カウンセリングも、MPS VIを持つ家族にとって重要です。
治療・臨床管理
Herskhovitzら（1999年）は、MPS VI患者に対する骨髄移植（BMT）の結果を報告しており、心筋症や閉塞性睡眠時無呼吸症候群を持つ患者も含まれています。1年から9年の追跡期間中、すべての患者で顔貌の粗さが減少し、心症状は改善または安定したままであったと述べています。また、骨格の変化は持続または進行したが、姿勢と関節の可動性は改善し、全例が歩行可能であったと報告されています。著者らは、BMTはMPS VI患者の生存期間を延長し、QOL（生活の質）を改善する可能性があると結論づけました。
Giuglianiら（2007）は、MPS VIの詳細な管理ガイドラインを提供しており、酵素補充療法と骨髄移植について概説しています。また、呼吸器系、心臓系、骨格系、眼科系、中枢神経系などの罹患臓器系に特化した管理ガイドラインも含まれています。これらのガイドラインは、MPS VI患者の適切な管理に役立つ情報を提供しています。
Wangら（2011）は、ライソゾーム貯蔵病を有する無症候性患者の診断確認と管理に関するACMG（アメリカ遺伝子医学協会）の標準とガイドラインについて述べており、診断と管理において重要な指針を提供しています。
Garciaら（2021）は、ガルスルファーゼ酵素補充療法を0.3〜1.1歳の間に開始した古典的MPS VI患者の転帰を報告しています。追跡調査時の患者の年齢は7.9〜10.5歳で、治療を受けていた患者の中には年齢相応の正常身長を持つ者もいました。また、心臓弁膜症や角膜混濁などの症状も報告されています。
Horovitzら（2021）は、ブラジルのMPS VI患者に対するガルスルファーゼ酵素補充療法の長期転帰を報告し、30例の生存期間を8.4〜12.2年間と述べています。心臓弁閉鎖不全や角膜混濁などの症状も追跡期間中に認められましたが、成長曲線は改善する例もありました。
これらの報告やガイドラインは、MPS VI患者の臨床管理において重要な情報を提供し、治療法や管理アプローチの選択に役立つものと言えます。
分子遺伝学
Wickerら(1991)：
血縁関係のある両親から生まれたMPS VI患者において、ARSB遺伝子のホモ接合体変異を同定。
この研究がMPS VIの遺伝的原因を明らかにし、特定の変異の関与を示唆。
Jinら(1992)：
MPS VI患者において、ARSB遺伝子にホモ接合または複合ヘテロ接合の変異を同定。
この研究が異なる変異型の患者における遺伝子変異の多様性を示唆。
Litjensら(1996)：
9人のMPS VI患者において、ARSB遺伝子にいくつかの変異を同定。
すべての患者は複合ヘテロ接合体であり、様々な表現型を示すことを報告。
変異型スルファターゼ対立遺伝子の組み合わせが臨床的表現型と対応していることを示唆。
Villaniら(1999)：
イタリアのMPS VI患者においてARSB遺伝子の5つの新規変異を発見。
変異は制限酵素または増幅不応性突然変異システム（ARMS）分析によって確認。
Garridoら(2007)：
スペインとアルゼンチンのMPS VI患者において、ARSB遺伝子に多くの新規変異を同定。
スプライス部位変異が最も一般的であることを報告。
Tomaninら（2018年）：
MPS VI患者のARSB遺伝子の変異に関する包括的なレビュー。
198の明確な非多型変異を同定し、3つの良性バリアントも発見。
多くの変異はミスセンスであり、遺伝子型-表現型相関の解析を行い、一部の変異が表現型と関連していることを示唆。
これらの研究は、MPS VIの遺伝子変異に関する知識を拡充し、遺伝的診断と治療法の開発に寄与しています。また、変異の多様性と臨床的相関についての情報も提供しています。
遺伝子型と表現型の関係
集団遺伝学
オーストラリア西部（Nelsonらの研究）：
MPS VIの発生率は、1969年から1996年までの期間において、出生32万人に1人程度と報告されました。
日本（Khanらの研究）：
1982年から2009年までの日本のデータによれば、MPSの出生時有病率は出生10万人当たり1.53人でした。
MPS II（ハンター症候群）が最も一般的で、MPSの55％を占めていました。
その他のMPS型（I、III、IV、VI、VII）も存在し、それぞれの割合は異なりましたが、いずれも一定の有病率を示していました。
MPS IIの出生時有病率は他の東アジア諸国に比べて高いことが指摘されています。
スイス（Khanらの研究）：
1975年から2008年までのスイスでのデータによれば、MPSの出生時有病率は出生10万人当たり1.56人でした。
MPS IIもスイスで最も一般的で、MPSの29％を占めていました。
他のMPS型（I、III、IV、VI、VII）も存在し、割合は異なっていましたが、いずれも有病率を示していました。
地域と国の差異：
日本やスイスだけでなく、他の国々でもMPSの有病率には差異があります。
一部の地域や国では特定のMPS型がより一般的であることがあります。
疾患の発生率や分布に関する研究は、地域ごとの遺伝的要因や人口統計データを考慮に入れる必要があります。これらのデータは、疾患の理解と予防、早期診断、治療の向上に役立つ情報を提供します。
歴史
この報告は、遺伝学や医学の分野において、新たな疾患や遺伝子の特性を理解する上で重要な貢献をしたものと考えられています。また、このような家族研究は疾患の遺伝的要因を解明するのに役立ち、今日の遺伝学研究にも影響を与えています。
疾患の別名
Maroteaux-Lamy syndrome
MPS VI
MPS6
Mucopolysaccharidosis 6
Mucopolysaccharidosis VI
Polydystrophic dwarfism
アリルスルファターゼB欠損症
マロトー-ラミー症候群
MPS VI
MPS6
ムコ多糖症6
ムコ多糖症VI
多発性萎縮性小人症
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
