ミッチェル症候群

ミッチェル症候群（MITCH）は、染色体17q25に位置するACOX1遺伝子のヘテロ接合体変異によって引き起こされる可能性があるとされる疾患です。小児期から青年期にかけて発症するこのまれな遺伝性神経疾患は、進行性脱髄、感覚運動性多発ニューロパチー、および難聴を特徴としています。病状は患者によって異なり、症状の漸増と漸減を繰り返すことが一般的です。時間の経過とともに、この疾患はより深刻な合併症を引き起こす可能性があります。これには呼吸不全、運動能力および歩行能力の低下、運動失調、そして認知機能の低下が含まれます。さらに、視力障害や皮疹の報告もあります。

ミッチェル症候群（MITCH）
遺伝的背景: ACOX1遺伝子のヘテロ接合体変異に起因するとされています。この遺伝子は、ペルオキシソームにおける脂肪酸のβ酸化を触媒する直鎖アシル-CoAオキシダーゼをコードしています。
染色体の位置: 染色体17q25に位置しています。
臨床的特徴: エピソード性脱髄、感覚運動性多発神経炎、難聴などを特徴とする進行性疾患です。
ACOX1遺伝子のホモ接合体変異による疾患
ペルオキシソームアシル-CoA酸化酵素欠損症（264470）: ACOX1遺伝子のホモ接合体変異は、ペルオキシソームアシル-CoA酸化酵素欠損症を引き起こすことが知られています。
ミッチェル症候群（MITCH）の臨床的特徴
進行性疾患: MITCHは進行性の神経変性疾患です。
神経学的症状: エピソード性脱髄や多発神経炎が特徴的で、感覚運動機能に影響を及ぼします。
聴覚障害: 難聴はMITCHの一症状として報告されています。
この疾患は、ペルオキシソームの機能障害と細胞代謝の異常によって引き起こされると考えられています。ACOX1遺伝子の変異により、ペルオキシソームにおける脂肪酸の正常な代謝が妨げられ、神経細胞の損傷や機能不全につながる可能性があります。ミッチェル症候群の理解は、ペルオキシソーム関連疾患の研究において重要な一環となり、将来的な治療法の開発に向けた重要なステップです。

Chungら（2020年）の研究は、エピソード性脱髄、感覚運動性多発ニューロパチー、および難聴を含む進行性障害を持つ3人の患者について報告しています。以下は、それぞれの患者の症状と経過の概要です。

患者1
初期症状: 12歳で不器用さと軽度の難聴。
その他の症状: 軽度の下肢脱力、反射低下、上肢反射低下。
診断テスト: 脊椎MRIで頚髄と胸髄の背側柱に異常を認め、神経伝導検査で感覚軸索性多発ニューロパチーを診断。
治療: 免疫調節療法を断続的に行い、進行性難聴に対して人工内耳を装用。
進行: 呼吸筋力低下、嚥下障害、精神状態の変化、脳MRIで中枢病変を確認。生命維持装置の除去後に死亡。
患者2
初期症状: 9歳で難聴と下肢脱力。
診断テスト: 脊椎MRIで頚椎から腰椎にかけて異常を認め、神経伝導検査で感覚運動性多発ニューロパチーを診断。
治療: 免疫調節療法を行ったが、その後の脳MRIで新たな病変を確認。
進行: 呼吸不全、脳症、痙攣に至る上行性麻痺を発症。追加の免疫調節療法で一部回復。
患者3
初期症状: 3歳でびまん性の落屑性発疹。
その他の症状: 歩行困難、反射低下、呼吸困難。
治療: リハビリで完治。その後、発疹、歩行障害、難聴の再発。
診断テスト: 脳MRIと脊椎MRIで多発性の異常を確認。
進行: 免疫調節療法にもかかわらず、神経退行と発疹が続発。9歳の時点で歩行不能、非言語的。
これらの症例は、エピソード性脱髄や感覚運動性多発ニューロパチーを含む複雑な神経学的疾患の例として非常に注目すべきものであり、これらの症状が一致する特定の疾患や遺伝的原因の同定に向けたさらなる研究が必要です。これらの症例の報告は、類似の症状を持つ患者の診断と治療において重要な情報を提供し、未知の神経学的疾患の理解を深める手がかりとなります。

Chungら（2020年）の研究によると、Mitchell症候群（MITCH）に関連するACOX1遺伝子の変異は、患者の両親から遺伝するのではなく、de novo（新規に発生する）という形で生じます。de novo変異は、子供が親から遺伝的に受け継いでいない新しい遺伝的変更を指します。これは、親の遺伝子には存在しないが、子供の遺伝子に現れる変更で、通常は受精時または初期の胚発生段階で発生します。

Mitchell症候群と遺伝
遺伝子変異: ACOX1遺伝子の特定の変異が、Mitchell症候群の原因となります。
発生メカニズム: この変異は患者においてde novoで発生し、先天的なものです。
遺伝的伝達: この病状は、親から直接遺伝するものではなく、個々の患者で新規に発生することを示しています。
この発見は、Mitchell症候群の診断や遺伝カウンセリングにおいて重要な情報を提供します。特に、親が症候群を持っていない場合でも、子供がこの遺伝性疾患を発症する可能性があることを意味します。このような症例では、家族歴や先祖の遺伝的状態よりも、個々の遺伝子の解析が診断において重要になります。

Mitchell症候群（MITCH）の正確な発生頻度は、現在のところ明確には確立されていません。これは、MITCHが非常にまれな疾患であり、多くの場合、その特定や報告が困難であるためです。症例が少なく、遺伝子の変異がde novo（新規に発生する）であるため、患者数が限られています。

MITCHの頻度に関する要点
まれな疾患: MITCHはまれな遺伝性神経疾患であり、世界的に報告された症例数は非常に少ないです。
発生の確立: de novo変異によって生じるため、特定の家族や集団内での発生パターンは確立されていません。
診断の難しさ: 症状の類似性や診断の難しさが、疾患の確定的な発生頻度を把握する上で障害になっています。
MITCHの診断や理解には、遺伝子解析や詳細な臨床的評価が重要です。医学の進歩により、将来的にはこの疾患に関するより詳細な情報が得られる可能性があります。現時点では、MITCHは神経学的障害の中でも特にまれで、その頻度に関する具体的なデータは限定的です。

Mitchell症候群（MITCH）の診断は、通常、臨床症状の評価と遺伝子検査の組み合わせによって行われます。この疾患の診断プロセスには以下のステップが含まれます：

臨床的評価
症状の確認: MITCHの典型的な症状には、進行性脱髄、感覚運動性多発ニューロパチー、難聴が含まれます。
医学的歴史の検討: 患者の医学的歴史や家族歴を調査し、症状の出現時期や進行の様子を詳細に記録します。
遺伝子検査
ACOX1遺伝子の分析: MITCHはACOX1遺伝子のヘテロ接合体変異に関連しています。患者からのDNAサンプルを用いて、この遺伝子における特定の変異を探します。
de novo変異の特定: 多くの場合、この変異はde novoで発生するため、親からの遺伝的な伝達はありません。したがって、家族歴からの予測よりも遺伝子検査が重要になります。
追加的な検査
神経学的検査: 神経伝導速度検査や電気生理学的検査を行い、神経障害の程度を評価します。
画像診断: MRIなどの画像診断を利用して、脳や神経系における構造的な変化を検出します。
総合的な評価
症状と検査結果の総合: MITCHの診断は、臨床的症状、家族歴、遺伝子検査の結果、および追加的な医学的検査に基づいて行われます。
MITCHの診断は、特にそのまれな性質と複雑な症状のために困難な場合があります。そのため、正確な診断と適切な治療計画のためには、神経科医、遺伝学専門医、および他の関連する専門家との連携が不可欠です。

Chungら（2020年）の研究では、ミッチェル症候群（Mitchell syndrome）と呼ばれる状態の患者3人において、ACOX1遺伝子に同じヘテロ接合性のde novo（新規）ミスセンス変異（N237S; 609751.0008）が同定されました。この発見は、トリオエクソーム配列決定法によって行われたものです。以下は、この研究の主要なポイントです：

ACOX1遺伝子の変異
変異の特定：ACOX1遺伝子のN237Sというミスセンス変異が3人のミッチェル症候群患者で同定された。
de novo変異：この変異は患者の両親には見られず、新規（de novo）で発生したものと推測される。
ハエを用いた研究
二量体化の増加：ヒトのACOX1 N237S変異を持つハエの研究では、タンパク質の二量体化が増加していることが示された。
タンパク質の耐性：変異型タンパク質はターンオーバーに耐性があることが示された。
酵素活性の変化：変異型タンパク質は野生型タンパク質に比べて酵素活性が上昇しており、機能獲得効果が示唆された。
病態への影響
機能獲得効果：通常、ACOX1遺伝子の変異は機能の喪失に関連しているが、この研究では機能獲得が示唆されており、疾患の機構に新たな視点を提供している。
疾患の理解：ミッチェル症候群の原因としてのACOX1遺伝子の役割の理解を深める上で、この研究は重要な意味を持つ。
この研究は、ペルオキシソーム関連疾患の遺伝学的基盤に関する新たな情報を提供し、特にACOX1遺伝子の変異が異なる生物学的効果を持つ可能性を示唆しています。これは、ミッチェル症候群の診断、治療、および管理に役立つ情報であり、将来的な治療戦略の開発に影響を与える可能性があります。

Chung, H., Wangler, M. F., Marcogliese, P. C., Jo, J., Ravenscroft, T. A., Zuo, Z., Duraine, L., Sadeghzadeh, S., Li-Kroeger, D., Schmidt, R. E., Pestronk, A., Rosenfeld, J. A., and 23 others. Loss- or gain-of-function mutations in ACOX1 cause axonal loss via different mechanisms. Neuron 106: 589-606, 2020