疾患概要
ミトコンドリア複合体III欠損症（mitochondrial complex III deficiency nuclear type 1 ；MC3DN1 ）は、BCS1L遺伝子の変異によって引き起こされ、肝臓、腎臓、および脳に影響を与える重篤な症状を特徴とします。この疾患に関連するBCS1L遺伝子の変異はBCS1Lタンパク質を変化させ、ミトコンドリアの複合体IIIの機能を大きく低下させます。機能不全の複合体IIIは酸化的リン酸化の効率を減少させ、細胞が通常より多くのミトコンドリアを含むようになりますが、それでも細胞内で利用可能なエネルギー量が減少します。このエネルギー不足と活性酸素種の増加が、肝臓、腎臓、および脳の障害に寄与し、ミトコンドリア複合体III欠損症の症状を引き起こすと考えられています。
ミトコンドリア複合体III欠損症は、ミトコンドリアの電子伝達鎖の重要な構成要素である複合体IIIの機能不全により引き起こされる遺伝的疾患です。この疾患の特徴と進行は以下の通りです。
●多系統への影響：脳、腎臓、肝臓、心臓、骨格筋（運動に使われる筋肉）など、体の複数の部分に影響を及ぼす可能性があります。
●症状の開始時期：症状は通常、乳児期に始まりますが、幼児期以降に発症することもあります。
●症状の範囲：軽度の場合は筋力低下（ミオパチー）、疲労感（特に運動不耐性）を伴います。重症の場合は肝疾患（肝不全への進行）、腎臓の異常（尿細管症）、脳機能障害（脳症）など、複数の系統にわたる問題が発生します。
●脳症の症状：精神・運動能力の発達遅延、運動障害、筋緊張低下、コミュニケーション障害などが見られます。
●心筋症：心筋症と呼ばれる心臓病を発症し、心不全に至ることもあります。
●代謝異常：乳酸アシドーシス（乳酸の蓄積）、ケトアシドーシス（ケトン体の蓄積）、高血糖などが発生します。
●予後：症状が軽度であれば青年期や成人期まで生存することがありますが、小児期に致命的になることもあります。
ミトコンドリア複合体III欠損症は現在のところ根治的な治療法がなく、治療は主に対症療法に基づいています。患者の生命予後や生活の質は、症状の重症度や患者が受けられるケアの種類に大きく依存します。
遺伝的不均一性
MC3DN1：BCS1L遺伝子の変異による
MC3DN2：TTC19遺伝子（染色体17p12）の変異による（615157）
MC3DN3：UQCRB遺伝子（染色体8q）の変異による（615158）
MC3DN4：UQCRQ遺伝子（染色体5q31）の変異による（615159）
MC3DN5：UQCRC2遺伝子（染色体16p12）の変異による（615160）
MC3DN6：CYC1遺伝子（染色体8q24）の変異による（615453）
MC3DN7：UQCC2遺伝子（染色体6p21）の変異による（615824）
MC3DN8：LYRM7遺伝子（染色体5q23）の変異による（615838）
MC3DN9：UQCC3遺伝子（染色体11q12）の変異による（616111）
MC3DN10：UQCRFS1遺伝子（染色体19q12）の変異による（618775）
また、単発性ミトコンドリア複合体III欠損症や、ミトコンドリアDNAにコードされる遺伝子の変異に関連する軽度の表現型に関しては、MTYCB（516020）の症例も存在します。これらの遺伝子変異は、複合体IIIの構成や機能に影響を与え、様々な臨床的症状を引き起こします。
臨床的特徴
De Lonlayら（2001）による研究では、複合体III欠損症の患者における複数の重篤な臨床的特徴が報告されています。これには以下のような特徴が含まれます：
新生児近位尿細管症と肝障害：患者は新生児期に尿細管症と肝障害を発症し、これらは生後早期の重篤な健康問題として現れました。
脳症の発症：脳機能障害が報告され、これには小頭症、難聴、失明を伴う重症の症状が含まれていました。
乳酸アシドーシス：乳酸アシドーシスの発症が多くの患者で見られ、これは代謝性アシドーシスの一形態です。
重篤な進行と早期死亡：多くの患者は新生児期または乳児期早期に死亡しました。
Fernandez-Vizarraら（2007）の研究では、以下のような特徴が2名の非血縁の女児において観察されました：
重度の精神運動遅滞：両患者は重度の精神運動遅滞を示しました。
筋緊張低下と痙攣発作：筋緊張低下と痙攣発作が発生しました。
脳MRI異常：大脳の萎縮と、脳梁、大脳基底核、脳室周囲白質に異常信号が見られました。
乳酸アシドーシスの持続：血中の乳酸レベルが持続的に上昇していました。
Blazquezら（2009）の研究では、以下のような特徴がスペイン人男児において報告されています：
精神運動遅滞と発育不全：生後6ヵ月でこれらの症状が始まりました。
肝機能障害と乳酸アシドーシス：肝機能障害と乳酸アシドーシスが確認されました。
異常な身体所見：不安定な頭部支持、不十分な眼球固定、粗雑な顔貌、外反母趾などの身体所見がありました。
筋肉と線維芽細胞における孤立性複合体III欠損：筋肉と線維芽細胞で複合体IIIの活性が低下していました。
これらの研究は、複合体III欠損症が新生児や乳児において多様な重篤な影響を及ぼすことを示しています。症状は肝機能障害、脳症、代謝性アシドーシス、筋緊張低下、発達遅滞など多岐にわたります。この症状の重症度と進行は患者によって異なり、早期の診断と治療が重要です。
臨床的変異
ミトコンドリア複合体III欠損症の臨床的特徴についての研究は、この稀な遺伝的障害の複雑な臨床的表現を示しています。De Meirleirら（2003年）とRamos-Arroyoら（2009年）の研究は、特定のBCS1L遺伝子変異に関連するこの疾患の異なる臨床的特徴を明らかにしています。
De Meirleirら（2003年）の研究
BCS1L遺伝子の複合ヘテロ接合変異（R45CおよびR56X）を持つスペイン人兄妹2例を報告しました。
両者は重度の代謝性アシドーシス、血糖値調節の困難、重度の肝機能障害、腎尿細管症を有していました。
一人は生後3週間で乳酸アシドーシスにより死亡し、もう一人は生後3ヶ月で死亡しました。
死後の肝臓検査では肝線維化、重篤な胆汁うっ滞、肝サイデローシスが確認されました。
ミトコンドリアの異常（肥大し、クリステーの欠如または不足、マトリックスのふわふわした外観）が観察されました。
Ramos-Arroyoら（2009年）の研究
R45CとR56XのBCS1L遺伝子変異を持つ別のスペイン人乳児の報告。
新生児期に重度の筋緊張低下、食物不耐症、嘔吐、ブドウ糖尿、リン酸尿、アミノ酸尿を伴う近位尿細管障害、代謝性乳酸アシドーシス、肝障害を発症。
生後4ヶ月で眼振、筋緊張亢進、小頭症、発達遅延、発育不全が確認され、生後6ヶ月で死亡。
筋組織の生化学的研究により、ミトコンドリア複合体IIIの活性障害が示された。
これらの研究は、同じBCS1L遺伝子型を持つ個体でも表現型にばらつきがあることを示しています。このばらつきは、変異遺伝子の組織特異的発現や他の遺伝的、環境的要因による可能性があります。これらの症例報告は、ミトコンドリア複合体III欠損症の診断、管理、および治療戦略の開発に重要な情報を提供します。また、この疾患の病態生理学的理解を深めることにも寄与しています。
頻度
原因
●関連遺伝子
MT-CYB: ミトコンドリアDNAに存在し、シトクロムbをコードする遺伝子です。このタンパク質は複合体IIIの重要な構成要素です。
BCS1L: 複合体IIIの形成を助けるタンパク質をコードする遺伝子です。これは細胞核DNAに位置しています。
ミトコンドリアの役割：
複合体IIIは、酸化的リン酸化プロセスの一部であり、細胞のエネルギー生産に重要です。
酸化的リン酸化は、食物から得られたエネルギーを細胞が利用できる形に変換します。
症状の原因：
複合体IIIの活性低下により、エネルギー生産が障害され、細胞死につながる可能性があります。
活性酸素種の産生が増加し、DNAや組織にダメージを与える可能性があります。
ミトコンドリアDNAの特徴：
MT-CYB遺伝子はミトコンドリアDNAに位置しており、細胞内のミトコンドリアは異なるmtDNAのコピー（ヘテロプラスミー）を持つことがあります。
症状の重症度は、変異を持つミトコンドリアの割合に依存する可能性があります。
ミトコンドリア複合体III欠損症は、高いエネルギー要求を持つ組織（脳、肝臓、腎臓、骨格筋など）に特に影響を及ぼす可能性があります。この疾患の臨床的表現型は、関与する遺伝子変異とミトコンドリア内の変異DNAの割合によって大きく異なります。現在のところ、この疾患の根治的な治療法は存在せず、治療は対症療法と症状の管理に焦点を当てて行われます。
病因
研究は、BCS1L遺伝子の変異によるミトコンドリア複合体III欠損症患者6人（兄弟2人を含む）に焦点を当てました。このうち4人の患者は以前に報告されており、2人はこの研究で初めて報告されました。
1人の患者は生後7ヶ月で早期に死亡し、もう1人の患者は5歳で生存していましたが、表現型はやや軽度でした。
患者の培養線維芽細胞は、複合体III活性の様々な欠損を示し、これは表現型の重症度と相関していました。特に、重症度が低い患者では、複合体IIIの活性と発現が正常レベルでした。
他の複合体活性も全患者で影響を受けていました。
全患者の線維芽細胞はグルコース培地での増殖不良を示しましたが、重症でない患者ほど相対的に増殖が良好でした。
ウェスタンブロット分析では、患者の線維芽細胞に変異型BCS1Lが蓄積していることが検出され、これは変異型タンパク質のミトコンドリアへの取り込み障害を示唆しています。
より重篤な患者では、活性酸素種の増加とアポトーシスの証拠が示されました。
ミトコンドリアの構造異常も観察されました。
この研究は、BCS1L遺伝子の変異がミトコンドリア機能、特に複合体IIIの活性に与える影響を理解する上で重要です。これは、ミトコンドリア複合体III欠損症の診断、治療、および管理に関する知見を深めるのに役立ちます。また、変異型タンパク質の異常な蓄積とミトコンドリア機能の低下が、疾患の重症度にどのように関連しているかを示しています。
分子遺伝学
De Lonlayら（2001年）は、複合体III欠損症の6人の患者において、BCS1L遺伝子（603647.0001-603647.0004）の変異を同定しました。これらの変異の毒性は酵母での相補性試験により確認され、トルコ人患者の3分の1がBCS1L変異を持つことから、これらの変異は複合体III欠損症の一般的な原因であると結論づけられました。
Fernandez-Vizarraら（2007）は、脳症を示す血縁関係のない2人の女児において、BCS1L遺伝子の複合ヘテロ接合体変異（R184C; 603647.0009およびR183C; 603647.0012）を特定しました。酵母での研究では、これらの変異がミトコンドリアのシトクロム含量と呼吸活性を著しく低下させることが示されました。
Blazquezら（2009）は、BCS1L遺伝子のホモ接合体変異（T50A; 603647.0011）による複合体III欠損症を持つ4歳のスペイン人男児を報告しました。
これらの研究は、BCS1L遺伝子変異がミトコンドリア複合体IIIの機能障害に重要な役割を果たし、複合体III欠損症のさまざまな臨床的症状を引き起こすことを示しています。
疾患の別名
Ubiquinone-cytochrome c oxidoreductase deficiency
孤立性CoQ-シトクロムc還元酵素欠損症
ユビキノン-シトクロムc酸化還元酵素欠損症
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
