InstagramInstagram

BCS1L遺伝子と関連疾患:遺伝子検査でわかること

BCS1L遺伝子とは

BCS1L遺伝子(BCS1 Homolog, Ubiquinol-Cytochrome C Reductase Complex Chaperone)は、染色体2q35に位置し、ミトコンドリア呼吸鎖複合体IIIの正常な機能に不可欠な役割を果たしています。この遺伝子は、酵母(出芽酵母)のbcs1タンパク質のヒトホモログをコードしており、ミトコンドリアのエネルギー産生において重要な役割を担っています。

BCS1L遺伝子の主な役割
ミトコンドリア内膜に存在するBCS1Lタンパク質は、呼吸鎖複合体IIIへのRieske Fe/Sタンパク質の挿入を促進し、ATPの合成に必要な電子伝達を担う呼吸鎖スーパー複合体の組み立てを支援します。この過程はミトコンドリアでのエネルギー産生に不可欠であり、BCS1Lの機能障害はエネルギー代謝の深刻な問題を引き起こします。

この遺伝子は7つのエキソンで構成されており、全身のほぼすべての細胞で発現しています。BCS1Lタンパク質はAAAタンパク質(様々な細胞活動に関連するATPアーゼ)スーパーファミリーに属し、2つの保存されたヌクレオチド結合モチーフを持っています。興味深いことに、BCS1LはN末端にミトコンドリア標的配列を持っていませんが、それでもミトコンドリアに輸送されます。

BCS1L遺伝子の構造と特徴

BCS1L遺伝子から転写される主要なmRNAは約1.4kbの大きさで、全身の組織で普遍的に発現しています。研究によって、4.5kbの転写産物も検出されており、これは別のBCS1L mRNAか、関連遺伝子由来のmRNAである可能性が示唆されています。

タンパク質レベルでは、ヒトBCS1Lタンパク質は420アミノ酸からなり、酵母のbcs1タンパク質と約50%の同一性を持っています。BCS1Lタンパク質は:

  • ミトコンドリア内膜に局在
  • ATPアーゼ活性を持つ
  • 呼吸鎖複合体IIIの組み立て過程で足場タンパク質として機能
  • 複合体III、IV、Iが集合してレスピラソーム(呼吸鎖スーパー複合体)を形成する過程を促進

BCS1L遺伝子の変異は、ミトコンドリア機能に影響を与え、エネルギー産生障害をもたらすことから、複数の深刻な遺伝性疾患と関連しています。また、最近の研究ではBCS1Lがミトコンドリアの鉄代謝にも関与している可能性が示唆されており、遺伝子変異が引き起こす疾患の多様性を説明する一因となっています。

BCS1L遺伝子関連疾患

BCS1L遺伝子の変異は、以下の3つの主要な常染色体劣性(潜性)疾患を引き起こすことが知られています:

1. ビョルンスタッド症候群(Björnstad Syndrome)

ビョルンスタッド症候群は、以下の特徴を持つ稀な遺伝性疾患です:

  • 感音性難聴:先天性または幼少期に発症する聴覚障害
  • 捻転毛(pili torti):毛髪が軸に沿ってねじれる特徴的な毛髪異常

この症候群は比較的軽度であり、多くの場合、他の器官に深刻な影響を与えることはありません。BCS1L遺伝子のR183H、R184C、Y301Nなどの特定の変異がこの症候群と関連しています。

2. GRACILE症候群

GRACILE症候群は、主にフィンランドで見られる深刻な疾患で、その名前は以下の主な症状の頭文字から来ています:

  • Growth Retardation(成長遅延)
  • Amino aciduria(アミノ酸尿症)
  • Cholestasis(胆汁うっ滞)
  • Iron overload(鉄過剰症)
  • Lactic acidosis(乳酸アシドーシス)
  • Early death(早期死亡)

フィンランドのGRACILE症候群患者では、BCS1L遺伝子のS78G変異(c.232A>G)が共通して見られます。この症候群は非常に重篤で、多くの場合、生後数ヶ月以内に致命的となります。

3. ミトコンドリア複合体III欠損症(核型1)

この疾患は、エネルギー産生に必須の複合体IIIの機能障害を特徴とし、様々な症状を引き起こします:

  • 新生児の尿細管症:腎臓の機能障害
  • 肝機能障害:黄疸や肝線維症を含む
  • 脳症:脳の機能障害、発達遅延、筋緊張異常など
  • 代謝性アシドーシス:体内の酸塩基平衡の異常

BCS1L遺伝子のS277N、P99L、R155P、V353Mなどの変異がこの疾患と関連しています。症状の重症度は変異の種類によって大きく異なる場合があります。

BCS1L遺伝子変異と疾患の関係

変異の位置と症状の関連性

研究によると、BCS1L遺伝子の異なる部位の変異は、様々な臨床症状と相関しています。特に、変異がミトコンドリア呼吸鎖複合体の組み立てに与える影響と、活性酸素種(ROS)の産生量が、疾患の重症度と関連しています。

同じBCS1L遺伝子変異を持つ患者でも、症状の現れ方には個人差があります。これは以下の要因によると考えられています:

  • ミトコンドリアのヘテロプラスミー(異なるミトコンドリアDNAの混在)
  • 組織ごとのエネルギー要求量の違い
  • 活性酸素種に対する組織特異的な感受性

例えば、GRACILE症候群のフィンランド人患者は複合体III活性が正常範囲内である一方、同じBCS1L変異を持つトルコ人患者では複合体III活性の低下が見られました。これは、BCS1L遺伝子が鉄代謝など、まだ解明されていない重要な細胞機能にも関与している可能性を示唆しています。

BCS1L遺伝子の主な変異とその影響

BCS1L遺伝子には多くの病的バリアント(変異)が報告されており、その中でも特に重要なものをご紹介します:

変異 関連疾患 主な影響
S78G (c.232A>G) GRACILE症候群 フィンランド人患者に共通する祖先変異。鉄代謝異常と関連
R183H (c.548G>A) ビョルンスタッド症候群 感音性難聴と捻転毛を引き起こす
Y301N (c.901T>A) ビョルンスタッド症候群 AAAドメインに影響し、タンパク質の結合親和性を変化させる
S277N (c.830G>A) ミトコンドリア複合体III欠損症 新生児尿細管症、脳症、肝不全を引き起こす
P99L (c.296C>T) ミトコンドリア複合体III欠損症 代謝性アシドーシス、肝障害、神経学的悪化を特徴とする
R45C (c.133C>T) + R56X (c.166C>T) ミトコンドリア複合体III欠損症 致命的な乳児期の複合体III欠損症。重度の代謝性アシドーシスと肝機能障害

これらの変異はBCS1L遺伝子の異なる領域に影響を与え、それぞれ特徴的な臨床像を示します。同じ変異を持つ患者でも症状の現れ方には個人差があり、これは遺伝子変異の組織特異的な発現や環境要因の影響によると考えられています。

BCS1L遺伝子の検査方法

ミネルバクリニックでの検査方法

ミネルバクリニックでは、BCS1L遺伝子の検査を以下の方法で提供しています:

1. 拡大版保因者検査

拡大版保因者検査では、BCS1L遺伝子の全配列を決定し、病的変異の有無を詳細に調べます。健康な方でも保因者である可能性があり、この検査によって将来の妊娠計画に役立つ情報を得ることができます。

遺伝子 疾患 遺伝形式 対象人口 保因者頻度 検出率 検査後保因確率 残存リスク
BCS1L ビョルンスタッド症候群 常染色体劣性(潜性) 一般集団 <1/500 98% 1/24,951 <1/1千万
BCS1L GRACILE症候群 常染色体劣性(潜性) 一般集団 <1/500 98% 1/24,951 <1/1千万
BCS1L ミトコンドリア複合体III欠損症 常染色体劣性(潜性) 一般集団 <1/500 98% 1/24,951 <1/1千万

2. 出生前診断(NIPT)

ミネルバクリニックのNIPTでは、BCS1L遺伝子の特定の病的変異について検査することが可能です。検査可能な主な変異は以下の通りです:

  • c.133C>T(R45C変異)
  • c.166C>T(R56X変異)
  • c.232A>G(S78G変異:GRACILE症候群)
  • c.245C>A
  • c.296C>T(P99L変異)
  • c.320+1G>T
  • c.464G>C(R155P変異)
  • c.547C>T(R183C変異)
  • c.548G>A(R183H変異:ビョルンスタッド症候群)
  • c.550C>T
  • c.556C>T
  • c.598C>T
  • c.655+1G>A

NIPTは母体の血液から胎児のDNA断片を分析する非侵襲的な検査方法です。ご家族にBCS1L遺伝子関連疾患の既往がある場合や、ご夫婦がともに保因者である場合に特に有用です。

BCS1L遺伝子と遺伝カウンセリング

遺伝カウンセリングの重要性
BCS1L遺伝子関連疾患は複雑で、その解釈には専門的な知識が必要です。検査結果を正しく理解し、適切な医療計画を立てるためには、遺伝専門医による遺伝カウンセリングが重要です。

ミネルバクリニックでは、臨床遺伝専門医が常駐しており、以下のようなケースで遺伝カウンセリングを提供しています:

  • 保因者検査でBCS1L遺伝子の変異が見つかった場合
  • 家族にBCS1L関連疾患の患者がいる場合
  • NIPTで胎児のBCS1L遺伝子変異が疑われる場合
  • 妊娠計画中のカップルで保因者リスクを評価したい場合

遺伝カウンセリングでは、遺伝子変異の意味、疾患のリスク、次世代への影響、選択肢などについて詳しく説明し、患者さんやご家族の意思決定をサポートします。

遺伝カウンセリングについて詳しく見る

まとめ:BCS1L遺伝子検査の意義

BCS1L遺伝子の検査は、以下のような目的で行われます:

  • 疾患の確定診断:症状からBCS1L関連疾患が疑われる場合
  • 保因者スクリーニング:健康な方が保因状態を知りたい場合
  • 出生前診断:胎児の遺伝的リスクを評価したい場合
  • 家族スクリーニング:家族に患者がいる場合のリスク評価

BCS1L関連疾患は常染色体劣性(潜性)の遺伝形式をとるため、両親がともに保因者である場合、子どもが疾患を発症するリスクは25%となります。片方の親だけが保因者の場合、子どもが病気を発症することはありませんが、50%の確率で保因者となる可能性があります。

遺伝子検査は個人の健康管理や家族計画において重要な情報を提供しますが、結果の解釈や今後の方針については、専門家によるサポートが必要です。

参考文献

  1. Petruzzella, V. et al. (1998). Identification and characterization of human cDNAs specific to BCS1, PET112, SCO1, COX15, and COX11, five genes involved in the formation and function of the mitochondrial respiratory chain.
  2. Visapää, I. et al. (2002). GRACILE syndrome, a lethal metabolic disorder with iron overload, is caused by a point mutation in BCS1L.
  3. Hinson, J.T. et al. (2007). Missense mutations in the BCS1L gene as a cause of the Björnstad syndrome.
  4. De Lonlay, P. et al. (2001). A mutant mitochondrial respiratory chain assembly protein causes complex III deficiency in patients with tubulopathy, encephalopathy and liver failure.
  5. Fernandez-Vizarra, E. et al. (2007). Impaired complex III assembly associated with BCS1L gene mutations in isolated mitochondrial encephalopathy.
  6. Siddiqi, S. et al. (2013). Mutation in the BCS1L gene in a Pakistani family with Björnstad syndrome.
プロフィール

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

仲田洋美のプロフィールはこちら

お電話での受付可能
診療時間
午前 10:00~14:00
(最終受付13:30)
午後 16:00~20:00
(最終受付19:30)
休診 火曜・水曜

休診日・不定休について

クレジットカードのご利用について

publicブログバナー
 
medicalブログバナー
 
NIPTトップページへ遷移