BCS1L

BCS1 (yeast homolog)-like
BCS1-like (yeast)
BCS1-like (S. cerevisiae)
BC1 (ubiquinol-cytochrome c reductase) synthesis-like
Hs.6719
BCS
h-BCS
BJS
GRACILE syndrome
Bjornstad syndrome

BCS1L遺伝子は、ミトコンドリア内で機能するタンパク質をコードしており、複合体IIIの形成に不可欠です。この複合体は酸化的リン酸化プロセスにおいて重要な役割を果たし、エネルギー源であるATPの生成に寄与します。BCS1Lタンパク質は、複合体IIIにリースケFe/Sタンパク質（Rieske Fe/S protein）という成分を加えることで、このプロセスを支えています。ただし、複合体IIIの活動は活性酸素種を生成する副作用もあり、これはDNAや組織に損傷を与える可能性があります。低酸素状態では、これらの活性酸素種が正常な細胞シグナル伝達に関与しているとも考えられています。さらに、BCS1Lタンパク質が鉄の代謝に関与している可能性が指摘されていますが、その具体的なメカニズムはまだ明らかになっていません。

ヒトBCS1L遺伝子は、ミトコンドリア呼吸鎖複合体IIIの構築に関与する酵母（S. cerevisiae）のbcs1タンパク質のホモログをコードしています。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ミトコンドリア内で重要な役割を果たし、細胞のエネルギー生成において不可欠な酸化的リン酸化プロセスに寄与します。具体的には、ヒトBCS1Lタンパク質は複合体IIIの組み立てに必要なコンポーネントであり、この複合体はATPの生成を助けるために必要な酸素と単糖を利用します。また、この遺伝子の機能不全はミトコンドリア疾患の原因となることが知られています。

Bjornstad syndrome　ビョルンスタッド症候群 262000 AR　3　

GRACILE syndrome　　グレイシル症候群 　603358 AR　3　

Mitochondrial complex III deficiency, nuclear type 1　ミトコンドリア複合体III欠損症核1型 124000 AR　3　

S. cerevisiaeのbcs1タンパク質は、ミトコンドリア内膜の構成成分であり、機能的なユビキノール-シトクロムc還元酵素（bc1）複合体の発現に必要です。このタンパク質は、AAA（ATPases associated with various cellular activities）スーパーファミリーのメンバーで、Petruzzellaらによる1998年の研究では、ヒトのBCS1L（BCS1-like）をコードするcDNAが同定されました。このヒトタンパク質は酵母のbcs1と50%同一であり、2つの保存されたヌクレオチド結合モチーフを含んでいます。

興味深いことに、BCS1Lにはミトコンドリア標的配列がN末端に存在しないにもかかわらず、in vitroでのミトコンドリアインポートとトリプシン保護アッセイによってミトコンドリアにインポートされることが示されました。また、ノーザンブロット解析により、BCS1Lが1.4kbのmRNAとして広く発現していることが明らかにされ、4.5kbの代替BCS1L mRNAや関連遺伝子由来のmRNAの存在も示唆されました。これらの発見は、ヒトBCS1Lタンパク質の機能とその遺伝的調節に関する重要な情報を提供しています。

De Lonlayら（2001年）の研究では、BCS1L遺伝子の構造に関して重要な発見が報告されました。

BCS1L遺伝子は7つのエクソンから構成されていることが示されました。
エクソンは遺伝子のコーディング領域であり、タンパク質の合成に直接関与する部分です。BCS1L遺伝子の正確なエクソン数を理解することは、この遺伝子の機能や、関連する疾患の理解において重要です。BCS1L遺伝子は特に、ミトコンドリアの機能に関わる複数のタンパク質の合成に関与しており、ミトコンドリア関連の疾患の研究において重要な役割を果たします。

マッピングは、特定の遺伝子の染色体上の位置を特定する過程です。Petruzzellaら（1998年）の研究では、BCS1L遺伝子の染色体上の位置を決定するためにEST（エクスプレスド・シーケンス・タグ）との配列類似性が利用されました。

研究の要点
Petruzzellaらは、ESTとの配列類似性に基づき、BCS1L遺伝子を2q33に暫定的にマッピングしました。ESTとは、特定の遺伝子が発現している細胞や組織から得られる、遺伝情報の断片です。

ESTの配列と既知の遺伝子配列との比較は、新しい遺伝子やその位置を特定する一般的な手法です。この手法では、既知のEST配列と類似性が高い遺伝子領域を探し出すことにより、その遺伝子の位置を推測します。

この研究で暫定的にマッピングされたBCS1L遺伝子の位置は、2q33です。これはヒトゲノムにおける2番染色体の特定の領域を指します。

この研究は、BCS1L遺伝子の染色体上の位置の初期の特定を提供し、この遺伝子の機能や関連する疾患との関連を理解する上での出発点となります。BCS1L遺伝子は、特にミトコンドリアの機能に関連しているため、この遺伝子の正確な位置を知ることは、ミトコンドリア関連疾患の研究において重要です。

BCS1L遺伝子は、ミトコンドリア内膜に存在し、呼吸鎖複合体の組み立てにおいて重要な役割を果たしています。

BCS1Lの機能：BCS1Lは、呼吸鎖複合体IIIの前駆体へのRieske Fe/Sタンパク質の挿入を促進する役割を担っています。Rieske Fe/Sタンパク質は鉄硫黄クラスターを含む重要な成分であり、複合体IIIの機能に不可欠です。

複合体IIIの重要性：複合体IIIは、ミトコンドリアにおける電子伝達鎖の一部を形成し、ATP合成に必要な電子伝達プロセスを助けます。このプロセスは細胞のエネルギー生成に不可欠です。

レスピラソーム超複合体：複合体IIIは、複合体IVおよびIと一緒になってレスピラソーム超複合体を形成します。これにより、電子伝達の効率が向上し、ATP合成が効率的に行われます。

Cruciatらによるこの研究は、BCS1L遺伝子の機能とミトコンドリアのエネルギー代謝におけるその重要性を示しています。BCS1Lの機能不全は、ミトコンドリア疾患やエネルギー代謝障害に関連している可能性があります。

ミトコンドリア複合体III欠損症核タイプ1

De Lonlayらによる2001年の研究では、新生児近位尿細管障害、肝障害、脳症を特徴とするミトコンドリア複合体III欠損症核1型（MC3DN1；124000）の4家系6人の患者において、BCS1L遺伝子の4つの2遺伝子間変異が発見されました。この研究では、酵母を用いた相補性研究により、これらのミスセンス変異の毒性が確認されました。

さらに、De Lonlayらはトルコ人患者の約3分の1がBCS1L遺伝子の変異を有していることを発見し、これが複合体III欠損症の一般的な原因である可能性を示唆しました。ただし、彼らは肝障害や脳症を伴う新生児尿細管症以外の臨床像を示す複合体III欠損症患者においては、BCS1Lの突然変異を検出することはできなかったと報告しています。

この研究は、ミトコンドリア複合体III欠損症の分子遺伝学的な理解を深め、BCS1L遺伝子の変異が特定の臨床的症状にどのように関連しているかを明らかにする上で重要な貢献をしています。

GRACILE Syndrome

GRACILE症候群は、特定の遺伝的背景を持つ重篤な障害です。

フィンランドの疾患遺産：GRACILE症候群はフィンランド特有の遺伝病で、罹患家系はすべて2q33-q37の同じ祖先ハプロタイプを持っています。

BCS1L遺伝子の変異：Visapaaら（2002）による研究で、フィンランドのGRACILE症候群患者全員にBCS1L遺伝子のホモ接合性のser78-to-gly変異（S78G; 603358.0005）が存在することが明らかにされました。

症状の特徴：GRACILE症候群は成長遅延、アミノ酸尿症、胆汁うっ滞、鉄過剰症、乳酸アシドーシス、早期死亡を特徴とします。

国際的なケース：Morrisら（1995）が報告した英国人幼児3人には、BCS1L遺伝子の5つの異なる変異が見つかりました。これらの症状はGRACILE症候群と似ていましたが、複合体III欠損症や神経症状も有していました。

フィンランドとトルコの患者間の違い：de Lonlayら（2001）が研究したトルコ人患者は、BCS1L遺伝子の変異を持ち、表現型がフィンランド人患者と異なっていました。トルコの患者では複合体IIIの欠損がみられましたが、フィンランドの患者では複合体IIIの活性は正常範囲内でした。

肝鉄過剰症と鉄代謝：フィンランド人患者には神経学的問題はなかったが、著明な肝鉄過剰症がみられ、鉄の移動と貯蔵に関与する蛋白質の異常値、および遊離血漿鉄と関連していました。

これらの所見から、BCS1Lは未解明の必須な細胞機能を持ち、特に鉄代謝に関与している可能性が示唆されています。GRACILE症候群は、複合体IIIの組み立てに関わるBCS1L遺伝子の変異により引き起こされ、異なる地域の患者間で症状の違いが見られることが明らかになっています。

Bjornstad Syndrome

ビョルンスタッド症候群は、感音性難聴と小耳症を特徴とする常染色体劣性遺伝疾患です。この症候群に関する複数の研究が行われ、その遺伝子座や特定の遺伝子変異が明らかにされています。

研究の要点
Lubianca Netoら（1998年）の研究では、ビョルンスタッド症候群の遺伝子座を2q34-q36にマッピングしました。これはヒトゲノムの2番染色体の特定領域を指しています。

Hinsonら（2007年）は、この疾患の地図上の位置をより正確に2q35と特定し、BCS1L遺伝子に変異が存在することを示しました。具体的な変異例として603647.0008が示されました。

Siddiqiら（2013年）は、パキスタン人の大家族においてビョルンスタッド症候群の症例を調査し、BCS1L遺伝子のホモ接合ミスセンス変異（Y301N；603647.0013）を同定しました。

これらの研究成果は、ビョルンスタッド症候群の分子的基盤の理解を深め、遺伝的診断や将来的な治療戦略の開発に貢献しています。BCS1L遺伝子はミトコンドリア機能に関連しており、この遺伝子の変異がビョルンスタッド症候群の特徴である感音性難聴と小耳症の原因となっていることが示されています。

Hinsonらの2007年の研究では、BCS1L遺伝子の変異がどのようにして様々な臨床表現型を引き起こすのかについて調査しました。彼らは、BCS1Lタンパク質の構造上の欠損部位を分析し、酵母とヒトリンパ球での変異型BCS1Lの機能を比較しました。

この研究によると、全てのBCS1L変異はミトコンドリアのレスピラソームの組み立てを阻害し、それによってミトコンドリアの機能が損なわれます。しかし、変異による臨床的重症度は、活性酸素種（ROS）の産生と相関していることが見いだされました。これは、活性酸素種が細胞損傷や病態の発生に直接的に関与することを示唆しています。

また、この研究は、ミトコンドリアのヘテロプラスミー（異なるミトコンドリアDNAの存在）と組織のエネルギー要求量の変動が、症状の変動性に影響を与える可能性を示しています。さらに、活性酸素種に対する組織特異的な感受性が、ミトコンドリア欠損症の症状の変動性に寄与していることも示されました。このように、BCS1L遺伝子の変異が引き起こす臨床的な影響は、単一の病理学的メカニズムではなく、複数の要因によるものであることが示唆されています。

アレリック・バリアント（13の選択例）：Clinvarはこちら

.0001 ミトコンドリア複合体III欠損症、核タイプ1
BCS1L、SER277ASN
新生児尿細管症、脳症、肝不全を特徴とするミトコンドリア複合体III欠損症核1型（MC3DN1; 124000）の血縁家族の2人の罹患した兄弟姉妹と1人の胎児において、de Lonlayら（2001）はBCS1L遺伝子のホモ接合性830G-A転移を同定し、その結果、ser277からasp（S277N）への置換が生じた。

.0002 ミトコンドリア複合体III欠損症、核タイプ1
BCS1L、プロ99レウ
de Lonlayら(2001)は、血縁関係のない家族から生まれた核複合体III欠損症1型(MC3DN1; 124000)の患者2人(男児と女児)において、BCS1L遺伝子のエクソン1のヌクレオチド296に同じホモ接合性のCからTへの転移を同定し、コドン99(P99L)において高度に保存されたプロリンからロイシンへの置換を引き起こした。患者は、代謝性アシドーシス、肝機能障害、神経学的悪化、Leigh症候群（256000参照）の診断に一致する脳幹および大脳基底核病変を有していた。1人の患者には換気パターンの異常と近位尿細管症がみられた。

.0003 ミトコンドリア複合体III欠損症、核タイプ1
BCS1L, ARG155PRO
非血縁の両親から生まれた複合体III欠損症（MC3DN1；124000）のトルコ系男児において、de Lonlay et al. (BCS1L遺伝子のエクソン3における464C-G転座はarg155-to-pro（R155P）置換をもたらし、エクソン7における1057G-A転座はval353-to-met（V353M；603647.0004）置換をもたらす。

.0004 ミトコンドリア複合体III欠損症、核タイプ1
BCS1L、val353MET
de Lonlayら(2001)による複合体III欠損症(MC3DN1; 124000)の男児に複合体ヘテロ接合状態で見つかったBCS1L遺伝子のval353-to-met(V353M)変異については、603647.0003を参照。

.0005gracile症候群
BCS1L, SER78GLY
Visapaaら(2002)は、フィンランドのGRACILE症候群(603358)患者全員が、BCS1L遺伝子のエクソン2に232A-G変異を持つホモ接合体であり、その結果、ser78からgly(S78G)への置換が生じたと報告した。de Lonlayら（2001）が報告したトルコの患者とは異なり、フィンランドの患者は複合体III活性が正常で神経学的問題はなかったが、著明な鉄過剰症を有していた。

.0006 ミトコンドリア複合体III欠損症、核タイプ1
BCS1L, ARG45CYS
De Meirleirら(2003)は、致死性小児複合体III欠損症(MC3DN1; 124000)の2人のスペイン人の兄弟姉妹において、BCS1L遺伝子の変異の複合ヘテロ接合を同定した。すなわち、エクソン1における246C-T転移はarg45-to-cys(R45C)置換をもたらし、エクソン1における279C-T転移はarg56-to-ter(R56X; 603647.0007)置換をもたらす。R45C置換は遺伝子の重要なターゲティングシグナルに生じ、適切なタンパク質機能を阻害すると予測される。それぞれの親は変異の1つを持つヘテロ接合体であった。両症例とも生後間もなく重度の代謝性アシドーシスが認められ、重度の肝機能障害と腎尿細管障害があった。一人は乳酸アシドーシスで3週齢で死亡した。二人目の乳児も明らかな神経学的病変があり、髄鞘形成の遅延、軸索緊張低下、発達遅延がみられた。生後3ヵ月で死亡した。両児童の死後肝臓検査では、肝線維化、重篤な胆汁うっ滞、マクロファージとクッパー細胞の凝集体に鉄の蓄積を伴う肝サイデローシスが認められた。ミトコンドリアは肥大し、クリステーはほとんどないか、まったくなく、マトリックスはふわふわしていた。De Meirleirら(2003)は、鉄の蓄積は複合体IIIの鉄-硫黄クラスターへの鉄の取り込みの欠如によって説明できると示唆した。

Ramos-Arroyoら(2009)は、R45CとR56Xの変異を持つ別のスペイン人乳児を報告した。彼女は新生児期に重度の筋緊張低下、食物不耐症、嘔吐を呈した。まもなく、ブドウ糖尿、リン尿、アミノ酸尿を伴う近位尿細管障害、代謝性乳酸アシドーシス、肝障害を発症した。両側白内障も認められた。生後4ヵ月で、眼振、筋緊張亢進、小頭症、発達遅延、発育不全がみられた。神経学的状態と代謝性アシドーシスは急速に悪化し、生後6ヵ月で死亡した。筋組織の生化学的研究により、ミトコンドリア複合体IIIの活性障害が示された。Ramos-Arroyoら(2009)は、De Meirleirら(2003)の報告やGRACILE症候群(603358)の対立遺伝子の患者で観察されたような鉄代謝の変化は、この子供には認められなかったと述べている。Ramos-Arroyoら(2009)は、同じBCS1L遺伝子型を持つ個体でも表現型にばらつきがあるのは、変異遺伝子の組織特異的発現を反映しているのではないかと推測している。

.0007 ミトコンドリア複合体III欠損症、核タイプ1
BCS1L、arg56ter
De Meirleirら(2003)による致死性小児複合体III欠損症(MC3DN1; 124000)のスペイン人兄弟に複合ヘテロ接合状態で見つかったBCS1L遺伝子のarg56-to-ter(R56X)変異については、603647.0006を参照。

.0008 ビョルンスタッド症候群
BCS1L, ARG183HS
Lubianca Netoら(1998)が2qへの連鎖を証明したBjornstad症候群(BJS; 262000)の家系の罹患者において、Hinsonら(2007)はBCS1L遺伝子のC-to-T転移のホモ接合性を同定し、arg183-to-his(R183H)置換をもたらした。2人の兄弟姉妹のうち8人が、一度だけいとこを除いた関係にあり、いずれの場合も両親は近親者であった。

.0009 軽度のミトコンドリア複合体III欠損症を伴うビョルンスタッド症候群
ミトコンドリア複合体III欠損症、核タイプ1、含む
BCS1L, ARG184CYS
軽度のミトコンドリア複合体III欠損症(MC3DN1; 124000)を伴うBjornstad症候群(BJS; 262000)の散発例において、Hinsonら(2007)はBCS1L遺伝子の2つのミスセンス変異：arg184→cys(R184C)とgly35→arg(G35R; 603647.0010)の複合ヘテロ接合を発見した。

ミトコンドリア複合体III欠損症（124000）のモロッコ人女児において、Fernandez-Vizarraら（2007）は、BCS1L遺伝子のエクソン3におけるR184C変異と547C-T転移の複合ヘテロ接合を同定し、その結果、arg183からcysへの置換（R183C; 603647.0012）が生じた。生後9ヵ月で急性の精神運動退行、筋緊張低下、発育不全を呈し、痙性四肢麻痺、精神発達障害に進行し、脳症と一致する視床、基底核、脳室周囲白質の異常信号強度を認めた。心臓、肝臓、腎臓には異常がなかったが、髪の毛がもろかった。酵母での研究から、両変異はミトコンドリアのシトクロム含量と呼吸活性を有意に低下させ、また複合体IIIへのリースケ鉄硫黄タンパク質（UQCRFS1; 191327）の取り込みを減少させることが示された。さらに、完全に組み立てられた複合体IIIのレベルも低下した。この所見から、BCS1Lは複合体IIIの適切な組み立てに必要であることが示唆された。

.0010 軽度のミトコンドリア複合体III欠損を伴うビョルンスタッド症候群
BCS1L、Gly35arg
Hinsonら(2007)による軽度のミトコンドリア複合体III欠損症(MC3DN1; 124000)を伴うBjornstad症候群(BJS; 262000)の散発例で見つかったBCS1L遺伝子のgly35-to-arg(G35R)変異については、603647.0009を参照。

.0011 ミトコンドリア複合体III欠損症、核タイプ1
BCS1L, THR50ALA
孤立性ミトコンドリア複合体III欠損症（MC3DN1; 124000）を有する4歳のスペイン人男児において、Blazquezら（2009）は、BCS1L遺伝子のエクソン1におけるホモ接合性の148A-G転移を同定し、その結果、ミトコンドリア選別配列におけるthr50-ala（T50A）置換が生じた。生後6ヵ月で精神運動遅滞、発育不全、筋緊張低下、乳酸アシドーシス、肝機能障害を呈した。身体所見では、不安定な頭部支持、不十分な眼球固定、粗い顔貌、表皮上皮がみられた。前頭部と四肢に多毛がみられ、上背部、頚部、手足に過剰な脂肪が分布し、四肢にはほとんど脂肪がなかった。筋肉と線維芽細胞における呼吸鎖活性は、孤立性複合体III欠損を示した（筋肉では正常の58％、線維芽細胞では93％）。4歳になっても精神運動遅滞がみられ、軽度の感音性難聴を発症し、乳酸血症が持続していたが、腎機能、毛髪、鉄代謝は正常であった。脳MRIは正常であった。この変異は400の対照対立遺伝子には見られず、罹患していない両親はそれぞれヘテロ接合体であった。

.0012 ミトコンドリア複合体III欠損症，核タイプ1
BCS1L, ARG183CYS
Fernandez-Vizarraら(2007)によるミトコンドリア複合体III欠損症(MC3DN1; 124000)の女児に複合ヘテロ接合状態で認められたBCS1L遺伝子のarg183-to-cys(R183C)変異については、603647.0009を参照のこと。

.0013 ビョルンスタッド症候群
BCS1L、TYR301ASN
Siddiqiら(2013)は、Bjornstad症候群(BJS; 262000)のパキスタン人大家族の5人において、BCS1L遺伝子のエクソン8におけるホモ接合性のc.901T-A転座を同定し、AAAドメインにおけるtyr301からasnへの置換(Y301N)をもたらした。この変異は、ホモ接合性のマッピングと候補遺伝子の塩基配列決定によって発見され、家族内でこの疾患と分離した。この変異は、137人の対照個体にも、1000 Genomes Projectのデータベースにも認められなかった。この変異は、AAAドメインの他の分子に対する結合親和性を変化させると予測されたが、機能研究は行われなかった。

www.omim.org/entry/603647