疾患概要
Lissencephaly, X-linked 2 300215 XL 3 ARX 300382
Hydranencephaly with abnormal genitalia 300215 XL 3 ARX 300382
X連鎖性滑脳症（Xれんさせいかつのうしょう）（LISX2、XLAG）は曖昧性器官と水頭症を伴うことがあり、これらの症状はARX遺伝子（300382）の変異が原因である可能性があるため、この遺伝子に関連する疾患の記述には番号記号（#）が用いられています。
X連鎖性滑脳症-2（LISX2）は、脳構造の異常、早期発症の治療困難な発作、重度の精神運動発達遅延、および両性器の特徴を持つ発達障害です。男性患者は症状が重く、生後数日から数ヶ月の間に亡くなることが多いですが、女性の場合、症状が出ないか、または軽度であることが多いとされています（Bonneau et al., 2002年）。LISX2は、水頭症や滑脳症からプラウド症候群（300004）、脳形成異常を伴わない小児期発症の重度てんかん（DEE1; 308350）、症候群性（309510）および非症候群性（300419）の精神発達遅滞に至るまで、ARX遺伝子の変異によって引き起こされる一連の発達障害のスペクトラムの一部です（Kato et al., 2004年; Wallerstein et al., 2008年）。
滑脳症の一般的な表現型や遺伝的な多様性について詳しく知りたい場合は、LIS1（607432）に関する記述を参照してください。
ARX遺伝子の少なくとも30種類以上の変異が、X連鎖性滑脳症（XLAG）と呼ばれる性器異常を伴う病気を引き起こす可能性があります。この病気は脳の発達に異常があり、そのため脳は通常のしわや溝がなく滑らかな外見（滑脳症）を示します。XLAGの男性患者は生殖器にも異常が見られます。ARX遺伝子の変異が原因で、正常に機能しないARXタンパク質が生産されるか、あるいはARXタンパク質が完全に欠けることになります。結果として、ARXタンパク質は介在ニューロンの移動をコントロールする重要な遺伝子の活動を制御できなくなります。これにより正常な脳の発達が妨げられるだけでなく、機能的なARXタンパク質の不足は精巣の細胞分化を阻害し、性器異常を引き起こします。さらに、膵臓でのARXタンパク質の機能障害は、XLAG患者が経験する慢性下痢などの消化器系の問題に寄与していると考えられます。
ARX遺伝子の変異を持つ女性は、一般的に男性よりも症状が軽い傾向があります。罹患した女性は脳梁の欠如（脳の左右を結ぶ組織がない状態）、一定の知的障害、そして発作（てんかん）を繰り返すことがあります。ARX遺伝子に変異があっても症状が現れない女性もいます。
X連鎖性性器異常滑脳症（XLAG）は、脳と性器の発達に影響を与える病気です。この病気は主に男性に発症します。
XLAGの特徴は脳の発達異常で、これにより脳は通常のひだや溝がなく、外見が滑らか（滑脳症）になります。脳にひだが全くない状態（無毛症）は、ひだや溝が少ない状態（多毛症）よりも症状が重いです。また、XLAGでは脳の左右をつなぐ組織（脳梁）が未発達の場合もあります。
XLAGは、重度の知的障害や発達の遅れ、筋肉の異常な硬直（痙縮）、筋緊張の低下（筋緊張低下）、摂食障害などを引き起こすことがあります。XLAGの赤ちゃんは出生直後から頻繁にてんかん発作を繰り返し、ほとんどが幼児期を過ぎて生存することができません。
男性において、XLAGのもうひとつの主な特徴は、異常に小さい陰茎（小陰茎）、停留精巣（陰睾）、または明確に男性でも女性でもない外性器の異常です。
XLAGに伴うその他の徴候や症状には、慢性的な下痢、一過性の血糖値上昇（一過性高血糖）、体温調節障害などがあります。
遺伝的不均一性
RELN遺伝子（染色体7q22、番号600514）の変異によるLIS2（番号257320）。
TUBA1A遺伝子（染色体12q13、番号602529）の変異によるLIS3（番号611603）。
NDE1遺伝子（染色体16p13、番号609449）の変異によるLIS4（番号614019）。
LAMB1遺伝子（染色体7q31、番号150240）の変異によるLIS5（番号615191）。
KATNB1遺伝子（染色体16q21、番号602703）の変異によるLIS6（番号616212）。
CDK5遺伝子（染色体7q36、番号123831）の変異によるLIS7（番号616342）。
TMTC3遺伝子（染色体12q21、番号617218）の変異によるLIS8（番号617255）。
MACF1遺伝子（染色体1p34、番号608271）の夜異によるLIS9（番号618325）。
CEP85L遺伝子（染色体6q22、番号618865）の変異によるLIS10（番号618873）。
X連鎖型の滑脳症には次の2つがあります：
DCX遺伝子（Xq23染色体、番号300121）の変異によるLISX1（番号300067）。
ARX遺伝子（Xp21染色体、番号300382）の変異によるLISX2（番号300215）。
臨床的特徴
Dobynsら（1999）:
4家系5人の小児にほぼ同一の障害が見られた。
滑脳症（大脳皮質の厚さが中等度）、脳梁の欠如、新生児期のてんかん、体温調節不全など視床下部機能障害、男性における両性生殖器が特徴。
軽度の非特異的な顔面異形変化（突出した額、低い額、小顎症、つまんだ鼻甲介、広い鼻梁）がみられた。
この疾患は新規のX連鎖性奇形症候群と提唱され、「両性生殖器を伴うX連鎖性滑脳症」と命名された。
緒方ら（2000）:
乳児1人のケースを報告。
滑脳症、脳梁の形成不全、新生児期の難治性てんかん、体温不安定、両性生殖器、46,XY核型を有していた。
生後6週で死亡し、剖検では心室中隔欠損、動脈管開存、軽度の左肺低形成、巨大結腸、小さな遺伝子異常精巣が認められた。
Bonneauら（2002）:
3家族の3人の男児が発症。
小陰茎、停留精巣、生後数時間で強直間代発作、筋緊張低下。
頭蓋顔面異常（突出額、小顎症）がみられた。
脳MRIでは脳梁の欠如、異常に厚い皮質、脳室の拡大、基底核の描出不良などが認められた。
神経病理学的検査では新皮質の異常な積層、無秩序な領域、グリオーシス、多数の錐体ニューロンが確認された。
一部の女性家族では脳梁の欠如または部分的欠如が認められ、半優性X連鎖遺伝が示唆された。
Kitamuraら（2002）:
XLAGの罹患者は遺伝子型の男性で、重度の先天性または出生後の小頭症、滑脳症、脳梁奇形、新生児期の難治性てんかん、体温調節不良、慢性下痢、曖昧性器または未発達性器を有していた。
PAFAH1B1やDCXの変異に伴う古典的な滑脳症とは異なり、皮質の厚さや大脳白質の未熟さが特徴的。
これらの研究から、XLAGは複数の重篤な神経発達障害と生殖器の異常を伴う症候群であることが明らかになります。また、その臨床的特徴は他のX連鎖性疾患とは明確に異なるとされています。
女性キャリア（保因者）
Marshらによる2009年の研究では、ARX遺伝子の既知の突然変異のヘテロ接合体である女性保因者25人を調査しました。その結果、8人（35%）に重大な発達異常が見られたことが発見されました。この25人のうち、23人はARX変異を持つ男性の親族であり、14人が母親、9人が他の女性親族でした。このグループの中で、6人の女性はBonneauらによる2002年の研究、4人の女性はProudらによる1992年の研究で報告されており、それぞれXLAGまたはProud症候群を持つ男性親族に基づいて同定されました。
罹患した女性の臨床的特徴は様々で、脳梁の形成不全、運動発達の遅れ、注意欠陥多動性障害、学習障害、発作などがありましたが、小児けいれんの症例はなかったとされています。母親以外の女性親族9人のうち、発達が完全に正常だったのは3人（33%）だけでした。
Marshらは、確認バイアスの可能性を指摘しています。初期のヒトARX突然変異の報告では、無症状の母親が突然変異の健康な保因者として記載されており、これは母親が成人になり、生殖適性が高いことと一致しています。しかし、他の女性親族はより重篤な影響を受ける傾向がありました。
また、Marshらのデータでは、有症状の女性でも無症状の女性でも、X不活性化の偏りを示す明確な証拠は見つかりませんでしたが、検査した女性の数が少なすぎて確固とした結論を出すには不十分でした。さらに、彼らはArx遺伝子の標的破壊を受けた雌マウスの約半数が痙攣発作を起こしたことを発見し、雌の保因者が影響を受ける可能性を示唆しています。
遺伝
頻度
原因
ARX遺伝子に突然変異が起こると、機能しないARXタンパク質が作られたり、このタンパク質が全く作られなくなったりします。その結果、介在ニューロンの移動に重要な遺伝子の活動を制御する能力が失われ、正常な脳の発達に影響を及ぼします。さらに、機能的なARXタンパク質がないと、精巣が形成される過程での細胞分化が妨げられ、生殖器に異常が生じることもあります。膵臓でのARXタンパク質の機能不全は、XLAG患者が経験する慢性的な下痢や高血糖の原因とも考えられています。
分子遺伝学
また、加藤ら（2004）は、脳形成異常と生殖器異常を持つ20人の患者において、ARX遺伝子の13の新規変異と2つの再発性変異を同定しました。これらの患者の多くはXLAGを患っていましたが、2人の患者は水頭症と性器異常（例：300382.0016）を有しており、1家族の男性3人はプラウド症候群（300382.0015）であることが判明しました。また、このうち2家族はBonneauら(2002)によって以前に報告されており、彼らは同じARX遺伝子の突然変異（E78X; 300382.0020）を持っていることが確認されました。
遺伝子型と表現型の関係
早期終止またはナンセンス変異を持つ男性:
これらの変異を持つ男性は、XLAG（X連鎖性性器異常滑脳症）やプラウド症候群を含む、脳奇形症候群を示すことが多かった。これは、遺伝子の変異がタンパク質の機能を大幅に変更または失わせるため、より重篤な症状を引き起こすと考えられます。
ポリアラニン管の拡張を持つ男性:
ポリアラニン管の拡張（特に変異300382.0001および300382.0002）を持つ男性は、脳奇形を伴わないてんかん性脳症（308350）または精神遅滞（309510; 300419）を示すことが多かった。これらの変異は、タンパク質の構造や機能において比較的軽度の変更をもたらす可能性があります。
ミスセンス変異:
ミスセンス変異は、これら2つのグループ間で均等に分布していたが、重篤な表現型は特に高度に保存された遺伝子領域の変異と強い相関が見られた。これは、遺伝子の特定の重要な領域での変異が、より深刻な影響を持つことを示唆しています。
この研究は、ARX遺伝子の変異がどのように異なる神経発達障害の原因となるかを理解する上で重要なもので、遺伝子型と表現型の関連性についての重要な情報を提供しています。特に、ARX遺伝子の特定の変異が特定の症候群と関連していることが明らかになりました。
動物モデル
これらの特徴は、ヒトのXLAGの臨床的特徴の一部と類似しています。この研究は、XLAGの理解を深め、この疾患のメカニズムを解明するための重要なステップとなりました。動物モデルを使用することで、ヒトでの疾患の進行や治療法の開発につながる重要な情報が得られることが期待されます。
疾患の別名
X-linked lissencephaly 2
X-linked lissencephaly with ambiguous genitalia
XLAG
XLISG
X連鎖性滑脳症2
両性生殖器を伴うX連鎖性滑脳症
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
