家族性発作性心室細動2

DPP6

VENTRICULAR FIBRILLATION, PAROXYSMAL FAMILIAL, 2; VF2
発作性家族性心室細動は、第7染色体長腕（7q36）に位置するDPP6遺伝子（126141）の突然変異によって引き起こされる可能性が示されています。この遺伝的異常は、特定の家族で特発性心室細動（ventricular fibrillation: VF）が発生することと関連しています。このため、この疾患エントリーには番号記号（#）が使用されています。

心室細動（VF）とは、心臓の不規則な電気的活動によって、心室が正常な収縮を行えなくなり、血液を効果的に全身に送ることができなくなる状態を指します。VFが起こると、心拍が停止し、生命にかかわる重篤な状態に至るため、緊急治療が必要です。

遺伝的多様性の観点から見ると、心室細動は多くの遺伝子変異に関連しており、さまざまな遺伝的形態が報告されています。これに関連する遺伝的多様性については、VF1（603829）のエントリーを参照することで、より詳細な情報を得ることができます。

Alders ら（2009年）の研究では、オランダの同じ地域から出身し、特発性心室細動（IVF）の隔世遺伝が確認された4つの家族について報告されています。研究の焦点は、これらの家族に共通するリスクハプロタイプの特定と、その臨床的影響の評価にありました。

● 臨床的特徴：
1. 最初の家族では、発端者の兄弟（31歳）が早朝に突然死し、姉も31歳で夜間に突然死しました。どちらも死後の解剖で心臓に異常は認められませんでした。発端者自身も心臓の異常は見つからなかったものの、44歳で心室細動を起こして蘇生されました。甥も16歳で心室細動から蘇生され、ICD（植え込み型除細動器）が植え込まれました。

2. 2番目の家族では、発端者が37歳と32歳で2人の子供を突然死で失い、過去に家族内でも若くして突然死した例がありました。発端者自身は心臓検査で異常が見つかりませんでしたが、突然死の強い家族歴がありました。

3. 3番目の家族では、発端者が33歳で心室細動から蘇生され、心臓の検査では異常が認められなかったものの、ICDが植え込まれました。

● リスクハプロタイプの評価：
– 7家族のIVF患者と上記の3家族の合計155人に対して、リスクハプロタイプの保有状況が調査されました。リスクハプロタイプを持っていたのは84人（54%）で、これらの個人には心エコーや心臓MRI、心電図に異常は見られませんでした。

– 心室細動の特徴として、心室細動から蘇生した患者の電気生理学的検査やICDの報告では、短結合孤立性単形性期外収縮が時折見られ、これが即時性の心室細動を引き起こす可能性がありました。

● 発症年齢と性別差：
– リスクハプロタイプ保有者の平均生存期間は58歳でした。19人が原因不明の突然死、11人が蘇生された心室細動を経験しており、臨床イベントの発生年齢は16歳から77歳まで幅広いものの、平均的には36歳でした。特に男性の発症リスクが高く、男性では23件、女性では7件のイベントが報告されました。

この研究は、DPP6遺伝子と関連するリスクハプロタイプが、オランダの特定の家系で発生する特発性心室細動の遺伝的要因である可能性を示しており、家族性心室細動の遺伝的要因の理解に重要な知見を提供しました。

Alders氏ら（2009年）の研究では、オランダの遠縁の3つの家族で、若年突然死または蘇生された心室細動（VF）患者に関する遺伝的要因の解明を試みました。彼らはゲノムワイドハプロタイプ共有分析を用いて、原因遺伝子の特定に向けて調査を行いました。

● 研究の結果：
– 3家族で共有されていた遺伝領域として、7q36染色体上に保存されていた2.5 Mbのハプロタイプが特定されました。さらに、このハプロタイプは、オランダの体外受精患者（IVF）42人のうち7人でも確認されました。

– ハプロタイプの範囲は、SNP rs940261とrs4960710の間に位置し、さらなる組み換え解析により、ジペプチジルペプチダーゼ-6（DPP6）遺伝子の一部を含む1.5 Mbのセグメントに狭められました。

この研究により、DPP6遺伝子が、心室細動（VF）および若年突然死に関与している可能性が示唆され、7q36染色体上のこの特定のハプロタイプが原因領域として注目されました。これは、心室細動の遺伝的要因を明らかにする上で重要な知見であり、遺伝子診断や治療のターゲットとして有用である可能性があります。

Alders ら（2009年）の研究では、オランダの家族における特発性心室細動（VF）の原因として、DPP6遺伝子が注目されました。DPP6は心臓の一過性外向き電流の構成要素をコードしているため（Radicke ら、2005年）、VFの有力な候補遺伝子とされました。

● 研究結果の詳細：
– 3名の発端者のDPP6遺伝子のシークエンシングを行った結果、DPP6のコード領域には変異が見られませんでした。
– しかし、DPP6アイソフォーム2のATG開始コドンから340塩基上流のC-to-T転移（-340C-Tバリアント）が全員に確認されました（変異番号126141.0001）。

– このバリアントの存在は、さらに42組の体外受精（IVF）を経験した独立した家族においても調査されました。そこでも、同様にコード領域の変異は見つからなかったものの、7組の発端者で同じ-340C-Tバリアントが確認されました。

– このバリアントを持つ10人の発端者全員は、同じハプロタイプを共有していたことが判明しました。

– -340C-Tバリアントは、ヨーロッパ系オランダ人350人の対照群では確認されておらず、遺伝的な異常であることが示唆されました。

– さらに、保因者の心筋におけるDPP6 mRNAレベルが対照群に比べて20倍増加していることが確認されました。このことから、DPP6発現の増加が、これらの家族における心室細動の病態発生メカニズムとして提案されました。

この研究は、DPP6の発現異常がVFの重要な原因となっている可能性を強く示唆し、心室細動の新たな遺伝的基盤を明らかにする上で大きな意義があります。

www.omim.org/entry/612956