ビタミンD依存性くる病Ⅰ型

CYP27B1

VITAMIN D HYDROXYLATION-DEFICIENT RICKETS, TYPE 1A; VDDR1A
Vitamin D-dependent rickets, type I 　ビタミンD依存性くる病Ⅰ型　264700 AR　3　

ビタミンD依存性くる病1A型（VDDR1A）は、活性型ビタミンD（1,25-ジヒドロキシビタミンD3）の遺伝性選択的欠損症であり、染色体12q13に位置する25-ヒドロキシビタミンD3-1-α-ヒドロキシラーゼ（CYP27B1）遺伝子の変異によって引き起こされます。この病態は、ビタミンDがその活性形であるカルシトリオールに変換されないことが特徴で、カルシウムの恒常性や骨の健康に必要な生理的プロセスに重大な影響を与えます。

ビタミンDは紫外線によって人の皮膚で合成されるコレカルシフェロール（ビタミンD3）と、食事から摂取されるエルゴカルシフェロール（ビタミンD2）の形で体内に取り込まれますが、これら自体には直接的な生物学的活性はありません。これらのビタミンDは、肝臓で最初の水酸化反応を受け25-ヒドロキシビタミンD3に変換された後、腎臓でCYP27B1遺伝子によってコードされる1-α-水酸化酵素によってさらに水酸化され、活性型の1,25-ジヒドロキシビタミンD3に代謝されます。

1,25-ジヒドロキシビタミンD3は、核内ビタミンD受容体（VDR）に結合し、細胞の分化や増殖、カルシウムとリンの吸収などの生理現象を制御します。このプロセスは、骨の健全な成長と維持に不可欠です。

VDDR1Aの患者では、この活性化過程が阻害されるため、カルシウムの吸収が不十分となり低カルシウム血症を引き起こし、副甲状腺機能亢進症や低リン血症などの症状が発生します。これにより骨のミネラル化が障害され、くる病や成人の骨軟化症といった病態が生じます。

この遺伝子変異に起因する疾患の診断、管理、治療には、ビタミンDの代謝経路とその生理的な役割の理解が不可欠です。適切な治療と管理により、VDDR1Aの患者は改善の可能性があります。

ビタミンD依存性くる病1A型（VDDR1A）、またはビタミンD 1α-水酸化酵素欠損症は、ビタミンDの活性化過程に必要な1α-水酸化酵素の機能不全によって生じる遺伝性疾患です。この酵素は、CYP27B1遺伝子によってコードされ、ビタミンDをその活性型である1,25-ジヒドロキシビタミンD3（カルシトリオール）へと変換する役割を担っています。カルシトリオールは、カルシウムとリン酸の吸収を促進し、骨の正常なミネラル化を支援する重要な役割を果たします。

CYP27B1遺伝子の変異により1α-水酸化酵素の活性が低下または消失すると、ビタミンDが適切に活性化されず、結果として腸からのカルシウムとリン酸の吸収が不十分となります。これにより、血液中のカルシウム濃度（低カルシウム血症）とリン酸濃度（低リン酸血症）が低下し、発育中の骨が適切にミネラルを沈着できなくなります。これが骨の柔軟性や弱さ、骨折しやすさ、および異常に曲がった脚（弓状脚）などの症状を引き起こします。

また、低カルシウム血症による筋力低下や、重症の場合にはてんかん発作を引き起こすこともあります。これらの症状は、ビタミンDやカルシウムの補給によって一部改善されることがありますが、遺伝子変異に基づく根本的な酵素の不活性化は治療が困難です。

VDDR1Aは、適切な診断と早期の治療によって管理することが可能で、生活の質を向上させることができます。遺伝性疾患であるため、家族内でのスクリーニングや遺伝カウンセリングが推奨される場合もあります。

ビタミンD依存性くる病の患者は、骨の弱さ、成長の遅れ、骨折の傾向、歩行開始時の脚の異常な曲がり（くる病）、骨幹部の拡大などの症状が見られます。また、歯のエナメル質の薄さ、虫歯の多さ、筋緊張の低下、筋力の低下、てんかん発作のリスクなど、その他の症状も現れることがあります。

治療は、病型に応じて、ビタミンDの補充やカルシトリオールの直接的な投与、カルシウムやリン酸の血中濃度を正常化するための介入を含みます。早期診断と適切な治療により、多くの症状は改善され、患者の生活の質が向上します。

ビタミンD依存性くる病（VDDR）には複数の型があり、それぞれ異なる遺伝子の変異によって引き起こされます。これらの疾患はビタミンDの代謝やその作用に関与する遺伝的障害により特徴づけられ、骨の発育障害や低カルシウム血症などの症状を引き起こします。

VDDR1A: CYP27B1遺伝子の変異により発症します。この遺伝子は1α-水酸化酵素をコードしており、ビタミンDをその活性形である1,25-ジヒドロキシビタミンD3（カルシトリオール）に変換する役割を持ちます。VDDR1Aは、この過程の障害により生じる。

VDDR2A: ビタミンD受容体（VDR）をコードする遺伝子の変異が原因で、活性型ビタミンDの末端臓器への非応答性を引き起こします。VDRはビタミンDの効果を仲介するために必要なタンパク質です。

VDDR2B: VDRの機能を阻害する異常タンパク質に起因する、活性型ビタミンDに対する末端臓器の非応答性です。この異常タンパク質は、HNRNPC遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があります。

VDDR3: 優性遺伝形式のVDDRで、CYP3A4遺伝子の変異によりビタミンD代謝産物の不活性化が促進されることで発症します。これにより、ビタミンDの効果が減少すると考えられています。

低リン血症性くる病の他の型としては、自己免疫性下垂体疾患（ADHR）があります。これは異なる遺伝子の変異により引き起こされる別の骨の代謝障害で、低リン血症やくる病/骨軟化症を特徴とします。

これらの遺伝的多様性は、VDDRの診断と治療において重要な考慮事項となります。特定の遺伝子変異を同定することで、適切な治療戦略を立てることが可能になり、患者の症状の管理と改善が期待できます。

北中らによる1998年の報告は、ビタミンD依存性くる病（特に1A型、VDDR1A）の臨床的特徴と遺伝的背景に関する重要な洞察を提供しています。この研究では、遺伝子解析を通じてビタミンD依存性くる病の診断が確認された血縁関係のない日本人患者4例が紹介されており、それぞれが2歳までに歩行障害、骨変形、てんかん発作といった重篤な症状を呈していました。

これらの患者の臨床検査では、以下の共通点が観察されました：
– 低カルシウム血症：血中のカルシウム濃度が異常に低い状態。
– 血清1,25-ジヒドロキシビタミンD3（活性型ビタミンD）の著明な低下：ビタミンDの活性型であるカルシトリオールの濃度が低下していることを示し、これはビタミンDの正常な代謝プロセスが妨げられていることを意味します。
– 血清25-ヒドロキシビタミンD3（ビタミンDの貯蔵形態）は正常：この結果は、ビタミンD自体の欠乏ではなく、その活性化過程の障害に問題があることを示唆しています。
– アミノ酸尿症：尿中に異常な量のアミノ酸が存在する状態。
– 副甲状腺機能亢進症：副甲状腺ホルモン（PTH）の過剰分泌により、骨からのカルシウムの放出が促進され、骨の脆弱化を招きます。
– 1-α-ヒドロキシラーゼ活性の欠如：ビタミンDをその活性型に変換する酵素の機能不全。

これらの患者に対する治療としては、通常のビタミンD補充では不十分であり、大量のビタミンD2（エルゴカルシフェロール）と生理的量の1-α-ヒドロキシビタミンD3（カルシトリオールの類似体）の投与が必要であることが示されています。これは、活性型ビタミンDの合成に直接関与する1-α-ヒドロキシラーゼの活性が欠如しているため、カルシウム代謝を正常化するためには直接活性型ビタミンDまたはその類似体を提供する必要があるためです。

この研究は、ビタミンD依存性くる病の理解に貢献し、特定の遺伝子変異に基づく代謝異常が引き起こす複雑な臨床症状と、それに対する特定の治療法の必要性を浮き彫りにしています。

Labudaらの一連の研究では、ビタミンD依存性くる病1A型（VDDR1A）の遺伝的基盤を特定するための重要なステップがなされました。フランス系カナダ人の5家系を対象にした連鎖解析を通じて、VDDR1Aが12番染色体上のマーカーと連鎖していることが初めて示されました。さらに、彼らはこの連鎖を12q14に絞り込み、この領域に存在するDNAマーカー（特にCOL2A1遺伝子近傍のD12S14、D12S17、D12S6という3つのマーカーを含むハプロタイプ）との関連を明らかにしました。この地域のフランキングマーカー間の連鎖不平衡は、フランス系カナダ人集団における創始者効果の存在を示唆しています。創始者効果とは、遺伝的に孤立した集団内で特定の遺伝子変異が高頻度に見られる現象です。

Sinnettら（1990年）による研究は、Alu配列を特異的に増幅するPCR法に基づいて、新しい多遺伝子DNAマーカーであるalumorphsを明らかにしました。この技術は、遺伝子のマッピングや遺伝的多様性の研究において新たな可能性を開くものです。

Zietkiewiczら（1992年）は、VDDR1Aの遺伝子座が12q上の特定のマーカーと連鎖していることをさらに裏付ける結果を提供しました。これらのマーカーとVDDR1A遺伝子座との連鎖は、この病気の遺伝的基盤の解明に向けた重要な手掛かりを提供します。

これらの研究は、ビタミンD依存性くる病の遺伝的基盤を理解するための基礎を築き、特定の遺伝子変異がこの疾患の発症にどのように関与しているかを解明するための道を開きました。また、特定の集団における創始者効果の存在を明らかにし、遺伝的研究の手法としてPCRやAlu配列を用いた新しいアプローチを提示しました。これらの知見は、将来の遺伝子治療や診断法の開発に貢献する可能性があります。

ビタミンD依存性くる病1A型（VDDR1A）は、ビタミンDの代謝経路における特定の酵素、25-ヒドロキシビタミンD3-1-α-ヒドロキシラーゼ（CYP27B1遺伝子によってコードされる）の欠損によって引き起こされる疾患です。この遺伝子の変異は、ビタミンDの活性型である1,25-ジヒドロキシビタミンD3の生成を妨げ、カルシウムとリンの代謝に重大な影響を与えるため、骨の発育障害を引き起こします。

当初、Praderら（1961）はこの疾患が優性遺伝の可能性があると示唆しましたが、後にDentら（1968）による研究で、血漿中のカルシウムとリンが正常な健康な両親から罹患した子供たちが報告され、この疾患が実際には常染色体劣性遺伝であることが明らかになりました。Dentらは重篤な症状を持つ患者を詳細に記述し、この疾患の遺伝的な性質について新たな光を当てました。

Scriver（1970）はさらに、この疾患が常染色体劣性遺伝であることを支持し、VDDR1Aが当初考えられていたよりも頻度が高い可能性があると示唆しました。これは、疾患が遺伝子変異のホモ接合体または複合ヘテロ接合体の個体で発現することを意味し、両親からそれぞれ1つの変異遺伝子を受け継いだ子供にのみ影響を与えることを示しています。

この遺伝的な理解の進展は、VDDR1Aの診断、管理、および治療戦略の改善に貢献し、遺伝性代謝疾患の研究における重要な一歩となりました。また、家族歴や遺伝的カウンセリングの重要性を強調し、将来的なリスクのある家族に対する情報提供とサポートの必要性を示しています。

ビタミンD依存性くる病の臨床管理においては、カルシトリオールの補充が有効な治療方法とされています。Delvinら（1981年）の研究は、この疾患におけるカルシトリオール補充療法の有効性を示しています。カルシトリオールは、ビタミンDの活性形態であり、体内でカルシウムの吸収を助ける重要な役割を果たします。

また、Kitanakaら（1998年）による研究では、生理的用量の1,25(OH)2D3（カルシトリオールの科学的名称）を毎日投与することが、ビタミンD依存性くる病の患者にとって効率的な補充療法であると報告されています。これにより、ビタミンDの代謝経路に関わる遺伝的な問題を持つ患者でも、適切なカルシウム代謝と骨の健康を維持することが可能になります。

これらの研究結果から、ビタミンD依存性くる病の患者に対するカルシトリオールまたは1,25(OH)2D3の補充療法は、病気の管理において重要な役割を果たすことがわかります。適切な治療を行うことで、これらの患者の骨格の健康を改善し、くる病によるさまざまな合併症を防ぐことが期待されます。

ビタミンD依存性くる病1A（VDDR1A）は、腸管におけるカルシウムの吸収障害を伴うことがHamiltonら（1970年）によって証明されました。この吸収障害は、体内でのカルシウムの恒常性維持に影響を与え、低カルシウム血症や骨の発育障害などの症状を引き起こします。また、ReitzとWeinstein（1973年）は、VDDR1Aを含むビタミンD依存性くる病の患者全員において、副甲状腺ホルモン（PTH）濃度の上昇が観察されると報告しました。PTH濃度の上昇は、低カルシウム血症に対する体の補償反応として起こりますが、二次性の副甲状腺機能亢進症を引き起こすことがあります。

Fraserら（1973年）は、VDDR1Aの根本的な欠陥が、酵素25-ヒドロキシビタミンD-1-α-ヒドロキシラーゼの欠損により、25-ヒドロキシビタミンDから活性型である1,25-ジヒドロキシビタミンD（カルシトリオール）への変換が不全になる先天性のビタミンD代謝異常であると結論づけました。この変換過程の障害は、ビタミンDの活性化を妨げ、結果的に骨と腸の両方でビタミンDの生理的作用が発揮されないことにより、VDDR1Aの病態が引き起こされます。

Praderら（1976年）によると、VDDR1A患者は1-α-ヒドロキシビタミンD3に対しては特異的に反応を示しますが、25-ヒドロキシビタミンD3には特異的な反応を示さないことが、腎臓における1-α-ヒドロキシラーゼの特異的な欠損を示唆しています。これは、活性化されたビタミンDに対する体の応答能力が保たれていることを意味し、治療において1,25-ジヒドロキシビタミンD3（カルシトリオール）の直接的な投与が有効であることを示しています。

これらの発見は、VDDR1Aの病態理解に重要な貢献をしており、遺伝的背景に基づく治療法の選択に役立てられています。

Kitanakaらによる1998年の研究では、血縁関係のない日本人VDDR1A（ビタミンD依存性くる病1A型）の患者4人について、CYP27B1遺伝子における4つの異なるホモ接合体変異（609506.0001から609506.0004まで）が同定されました。この研究で注目すべき点は、患者のうち2人が血縁関係のある両親から生まれていることです。これは、VDDR1Aが常染色体劣性遺伝の疾患であることを反映しており、両親がそれぞれ変異遺伝子のコピーを持っていることが示されています。

VDDR1Aは、体内でビタミンDがカルシウムの吸収に役立つ活性形に変換される過程に関わる酵素、1α-ヒドロキシラーゼの機能不全によって引き起こされます。CYP27B1遺伝子はこの酵素をコードしており、その変異はビタミンDの代謝異常を引き起こし、結果的にくる病や骨軟化症のような骨の問題を引き起こします。

この研究は、VDDR1Aの診断と治療に向けた重要な一歩であり、特定の遺伝子変異を持つ患者への適切な介入を可能にします。また、この種の研究は、遺伝子変異の特定によって疾患のより良い理解を深め、将来的な治療法の開発に繋がる可能性があります。

ビタミンD依存性くる病、特に1A型（VDDR1A）に関連する命名法は、疾患の理解が進むにつれて進化してきました。この疾患については、その生化学的および分子遺伝学的特性を反映する様々な名称が提案されています。

FraserとSalter（1958年）およびScriver（1970年）によって提案された「ビタミンD依存性くる病」という用語は、この疾患がビタミンDの代謝異常に起因することを示しています。この用語は、患者が正常なビタミンD摂取にも関わらずくる病または骨軟化症を発症するという疾患の特性を強調しています。

Praderら（1961年）によって提案された「偽ビタミンD欠損症くる病」という用語は、患者がビタミンD欠乏症に似た症状を示すが、ビタミンDの摂取や太陽光への露出によって改善されないという特徴を反映しています。

Wangら（1998年）による「1-α-水酸化酵素欠損症」という用語は、この疾患が1-α-ヒドロキシラーゼ（CYP27B1）の活性不足によって引き起こされることを明確にしています。この酵素は、ビタミンDをその活性形である1,25-ジヒドロキシビタミンD3に変換する役割を果たします。

LibermanとMarx（2001年）が提案した「選択的1-α, 25-ヒドロキシビタミンD3欠損症」という用語も、疾患がビタミンDの最終的な活性形態の産生に特異的に影響することを指摘しています。

これらの用語は、疾患の生物学的および臨床的特徴を表現するための試みを反映しており、それぞれが疾患の異なる側面に焦点を当てています。疾患の命名法は、その基礎となる生化学的および分子遺伝学的知識の拡大と共に発展してきました。

Bouchardらによる1985年の研究では、カナダのケベック州Saguenay地方のフランス系カナダ人の間でビタミンD依存性のくる病が異常に多いことが報告されています。この病気は、ビタミンDの代謝異常によって引き起こされるもので、骨の発育に重大な影響を及ぼします。研究では、この集団における推定遺伝子頻度は0.02とされています。この数値は、遺伝的な要因による病気の発生確率を示すもので、特定の集団における遺伝子の変異がどれほど一般的であるかを表しています。

De Braekeleerによる1991年の研究では、この地域における出生時の有病率が2,358人に1人であると推定されています。さらに、Saguenay-Lac-Saint-Jean地域では、26人に1人の割合でこの病気に対する保因率があるとされています。保因者とは、病気を発症しないものの、病気を引き起こす遺伝子の変異を1つ持っている人のことを指します。これらの数字は、この地域特有の遺伝的背景や、特定の遺伝的リスクが高い集団の存在を示しています。ビタミンD依存性くる病は、適切な治療や栄養管理によって管理することが可能ですが、これらの研究は、特定の地域や集団における遺伝的リスクの理解を深め、遺伝病の予防や治療戦略の開発に貢献するものです。

Winklerらによる1986年の研究では、ビタミンD依存性くる病を持つブタの系統において、腎臓の25-ヒドロキシビタミンD-1-ヒドロキシラーゼの活性が欠如していることが報告されました。この酵素は、ビタミンDの活性形態である1,25-ジヒドロキシビタミンDを生成する重要な役割を担っています。この活性の欠如は、ビタミンD依存性くる病の発症メカニズムを理解する上で貴重な情報を提供します。

VITAMIN D-DEPENDENT RICKETS, TYPE 1A
1-ALPHA, 25-HYDROXYVITAMIN D3 DEFICIENCY, SELECTIVE
25-HYDROXYCHOLECALCIFEROL-1-HYDROXYLASE DEFICIENCY
1-ALPHA-HYDROXYLASE DEFICIENCY
VITAMIN D DEPENDENCY, TYPE 1; VDD1
PSEUDOVITAMIN D-DEFICIENCY RICKETS, TYPE IA; PDDR1A
PDDR IA
ビタミンd依存性くる病、1A型
選択的1α、25-ヒドロキシビタミンD3欠損症
25-ヒドロキシコレカルシフェロール-1-ヒドロキシラーゼ欠損症
1α-ヒドロキシラーゼ欠損症
ビタミンD依存症1型
偽性ビタミンD欠乏性くる病、IA型

www.omim.org/entry/264700