疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
甲状腺ホルモン合成障害6（TDH6）は、DUOX2遺伝子（15q21、遺伝子ID: 606759）におけるホモ接合または複合ヘテロ接合の変異によって引き起こされます。このエントリーでは、番号記号「#」が使用されており、これはこの疾患が遺伝子変異によって特定されることを示しています。
TDH6は、甲状腺ホルモンの生成に不可欠なデュアルオキシゲナーゼ2（DUOX2）酵素の異常が原因で発生します。DUOX2酵素は、甲状腺ホルモンの合成に必要な過酸化水素（H2O2）を生成する役割を担っています。この酵素の機能が損なわれると、甲状腺ホルモンの産生が不足し、甲状腺機能低下症が引き起こされます。
甲状腺ホルモン合成障害の一般的な表現型や遺伝的多型については、TDH1（274400）を参照してください。TDH1は甲状腺ホルモン合成に関わる他の遺伝的異常に関連した疾患で、共通する特徴として、甲状腺機能の低下や成長発達の遅れが見られます。
先天性甲状腺機能低下症に関連するいくつかのDUOX2遺伝子変異が特定されています。先天性甲状腺機能低下症は、出生時に甲状腺ホルモンのレベルが低下している状態です。これらの遺伝子変異の多くは、デュアルオキシゲナーゼ2（DUOX2）酵素の異常に小さなバージョンを生成し、他の変異は酵素のアミノ酸の1つを変化させ、酵素の構造に影響を与える可能性があります。これらの変異は、過酸化水素の生成能力を制限します。
過酸化水素は、甲状腺ホルモンの合成に必要な物質であり、これが不足するとホルモンの生成が障害されます。甲状腺ホルモンが不足すると、甲状腺が肥大し、甲状腺腫になることがあります。このため、DUOX2遺伝子の変異によって引き起こされる甲状腺機能低下症は、甲状腺ホルモン合成障害に分類されます。
甲状腺ホルモンの低下は、変異しているDUOX2遺伝子の数に影響されます。人の細胞には通常、2つのDUOX2遺伝子がありますが、両方が変異している場合、甲状腺細胞では過酸化水素がほとんど生成されません。その結果、甲状腺ホルモンのレベルが極端に低くなり、重度の先天性甲状腺機能低下症が生じます。
一方、DUOX2遺伝子の片方のみが変異している場合は、過酸化水素がある程度生成されるため、甲状腺ホルモンのレベルがわずかに低下します。この場合、甲状腺ホルモンの軽度の不足によって軽度の先天性甲状腺機能低下症が引き起こされます。この軽度の状態は、一時的な場合もあり、乳児期に甲状腺ホルモンのレベルが低下しても、成長に伴って正常範囲に戻ることがあります。
臨床的特徴
●報告された患者の概要
– 永久的な重度の甲状腺ホルモン欠損症とヨウ化物有機化の完全欠損症: この患者は、甲状腺ホルモン（特にサイロキシン、T4）がほとんど検出されない状態であり、スクリーニング時に甲状腺刺激ホルモン（TSH）が非常に高いことが示されました。これにより、甲状腺機能が極度に低下していることが明らかになり、ヨウ化物有機化に完全な欠損があるため、ヨウ素が甲状腺ホルモンに結合できない状態が示唆されます。
– 軽度の先天性一過性甲状腺機能低下症: 他の8人の患者は、ヨウ化物有機化に部分的な欠損があり、一過性の甲状腺機能低下症を患っていました。このタイプの甲状腺機能低下症は、通常は治療により甲状腺機能が正常に回復する一方で、長期的な影響は軽度である場合が多いとされています。
● 重要なポイント
1. ヨウ化物有機化: 甲状腺ホルモンの合成には、甲状腺でヨウ素を有機化（甲状腺ホルモンに結合）するプロセスが不可欠です。このプロセスの障害は、甲状腺ホルモン欠乏症の原因となります。
2. スクリーニングの重要性: 先天性甲状腺機能低下症のスクリーニングプログラムは、早期発見と治療を可能にし、特に重度の症例では、早期介入が重要です。この研究により、患者ごとの欠損の程度が異なり、それに応じた治療が必要であることが示されました。
この研究は、先天性甲状腺機能低下症の病態理解を深めるとともに、個々の症例に応じた治療の重要性を示しています。
遺伝
● 常染色体劣性遺伝の特徴
– 両親からの遺伝: 常染色体劣性遺伝の場合、疾患を発症するためには、患者は両親それぞれから変異遺伝子を1つずつ受け取る必要があります。これにより、両親がともに変異遺伝子を1つ保有しているキャリアであっても、本人は発症しないが、子供にその遺伝子を伝える可能性がある。
– 発症確率: 常染色体劣性疾患では、キャリア同士の両親から生まれる子供が発症する確率は25％です。また、50％の確率で子供がキャリアとなり、25％の確率で正常遺伝子を持ちます。
● TDH6の伝達に関するモレノらの研究
モレノらが報告したTDH6に関連する遺伝的欠損は、常染色体劣性遺伝に従い、甲状腺ホルモンの合成に重要な役割を果たす遺伝子における変異が原因であった可能性が高いとされています。これは、先天性甲状腺機能低下症の一部の症例が遺伝的要因に起因しており、ヨウ化物有機化の完全あるいは部分的な欠損が遺伝的に伝わることを示唆しています。
この遺伝形式が確立されたことにより、家族歴や遺伝カウンセリングが先天性甲状腺機能低下症の診断と予防において重要な役割を果たすことがわかります。
頻度
分子遺伝学
● 主な発見
1. DUOX2遺伝子のナンセンス変異（606759.0001）:
– 重度の甲状腺ホルモン欠損症を持つ患者において、モレノらはDUOX2遺伝子にホモ接合性のナンセンス変異を発見しました。この変異により、DUOX2タンパク質の全機能ドメインが失われました。
– DUOX2は、甲状腺ホルモン合成のための過酸化水素生成に関わっており、この変異によって過酸化水素の供給が完全に停止し、ヨウ化物有機化が妨げられました。
2. DUOX2遺伝子のヘテロ接合性変異:
– 軽度の先天性一過性甲状腺機能低下症を持つ8人のうち3人は、DUOX2遺伝子にヘテロ接合性の変異があり、これによってタンパク質が早期に終結し、機能が部分的に失われていました。
– これにより、過酸化水素の生成が不十分になり、結果として甲状腺ホルモン合成に影響を与え、一過性の甲状腺機能低下症が生じました。
3. 軽度一過性甲状腺機能低下症の原因としてのモノアレリック変異:
– モレノらは、軽度の一過性の甲状腺機能低下症に関連するモノアレリック（片側の遺伝子のみの変異）変異が、甲状腺の過酸化水素の生産不足を引き起こすことを観察しました。これにより、特に生命の初期に必要な甲状腺ホルモンの合成が妨げられました。
● Vigoneら（2005年）の報告:
Vigoneらは、先天性甲状腺機能低下症を持つ2人の兄弟において、DUOX2遺伝子の複合ヘテロ接合性変異（606759.0003および606759.0004）を特定しました。
– 両親は正常な甲状腺機能を持ちつつ、これらの変異に対してヘテロ接合性でした。
– 兄弟は4歳でレボチロキシン治療を一度中止しましたが、血清TSH値が軽度に上昇し、再度治療が開始されました。成長や認知能力は正常範囲内で維持されていました。
● ParkとChatterjee（2005年）の調査:
ParkとChatterjeeは、先天性甲状腺機能低下症の遺伝的背景を解明するために、既知の遺伝子欠損に関連するさまざまな表現型をまとめ、この疾患を診断するためのアルゴリズムを提案しました。これにより、甲状腺ホルモン合成に関与する遺伝子変異を診断する手がかりが提供され、臨床において有用な情報となりました。
これらの研究は、甲状腺ホルモン合成障害の遺伝的原因を解明し、甲状腺機能低下症の診断と治療に重要な手がかりを与えています。
疾患の別名
HYPOTHYROIDISM, CONGENITAL, DUE TO DYSHORMONOGENESIS, 6
甲状腺ホルモン生成、遺伝子欠損、6
先天性甲状腺機能低下症、ホルモン合成障害6による
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
