疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
甲状腺ホルモン合成障害-5（TDH5）は、DUOXA2遺伝子（612772）におけるホモ接合または複合ヘテロ接合変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。TDH5は甲状腺ホルモンの合成に関わる遺伝的異常の一種で、15q21染色体上に位置するDUOXA2遺伝子の変異が主な原因です。この疾患エントリには、通常の表現型や遺伝的背景が類似する他の甲状腺ホルモン合成障害と同様に、番号記号（#）が使用されています。
● TDH5の主な特徴
– 遺伝形式: TDH5は、DUOXA2遺伝子におけるホモ接合性変異（両方のアレルが変異を持つ）または複合ヘテロ接合性変異（異なる変異が各アレルに存在する）によって引き起こされます。これにより、DUOXA2タンパク質の機能が失われ、甲状腺ホルモンの合成が阻害されます。
– DUOXA2の役割: DUOXA2は、DUOX2タンパク質と共に、甲状腺ホルモンの合成に必要な過酸化水素（H₂O₂）の生成を助けます。DUOXA2が正常に機能しないと、DUOX2も適切に活性化されず、甲状腺ホルモンの生成が不十分になります。
● 甲状腺ホルモン合成障害の一般的な表現型
– 甲状腺機能低下症: TDH5では、甲状腺ホルモン合成の障害により、甲状腺機能低下症が発症します。甲状腺機能低下症は、甲状腺ホルモンの不足により代謝が低下し、成長や知能に影響を与える可能性があります。
– 臨床的特徴: 新生児期から成長の遅れ、代謝異常、低体温、遅発性の骨発達などの症状が見られる場合があります。甲状腺機能が著しく低下している場合、重篤な合併症が発生することがあります。
● 遺伝的多型の説明
TDH5のような甲状腺ホルモン合成障害は、遺伝的多型を伴うことがあります。TDH1（274400）を参照すると、甲状腺ホルモン合成障害の他のタイプでも類似した遺伝的多様性や表現型が見られます。これには、他の遺伝子（TPO遺伝子など）における変異が原因となる症例が含まれ、個々の患者の症状や重症度が異なる場合があります。
● まとめ
甲状腺ホルモン合成障害-5（TDH5）は、DUOXA2遺伝子の変異により発症する疾患で、甲状腺ホルモン合成が阻害され、甲状腺機能低下症が引き起こされます。遺伝的背景により異なる表現型が生じる可能性があり、早期の診断と治療が重要です。他のタイプの甲状腺ホルモン合成障害（TDH1など）にも類似したメカニズムが存在しますが、遺伝子ごとの特性や影響は異なります。
臨床的特徴
● 患者の診断と治療
– 新生児期: 血中TSHスクリーニングで異常が見つかり、先天性甲状腺機能低下症と診断されました。この段階での早期診断は、甲状腺機能低下症の治療とその影響を最小限に抑えるために非常に重要です。
– 甲状腺肥大: 超音波検査により、患者の甲状腺に肥大が見られ、これは甲状腺の機能不全に伴う典型的な兆候です。
– 過塩素酸塩排出試験: 患者が7歳の時に行われたこの試験では、甲状腺のヨウ素有機化障害を確認するための検査が行われ、部分的にヨウ素の排出が確認されました。これは、甲状腺がヨウ素を取り込むものの、完全にホルモンに変換できないことを示しています。
– 治療経過:
– 生後43日目から、低用量のT4補充療法が開始されました。これは、甲状腺ホルモンの欠乏を補うための治療であり、早期に開始することで正常な発育や代謝を促進します。
– 1か月の休薬後、血清TSH値がわずかに上昇しただけで、遊離T4やサイログロブリン（TG）の濃度は基準範囲内にありました。これは、軽度の甲状腺機能低下が持続している可能性を示しています。
– しかし、TSH高値の持続が見られたため、8か月後にT4補充療法が再開されました。
● 家族歴
– 両親および兄弟姉妹は甲状腺機能が正常であり、甲状腺の大きさも異常がありませんでした。これは、患者の疾患が家族歴に基づくものではなく、遺伝的要因か環境要因による孤発性のものである可能性が示唆されます。
● 結論
この患者は、新生児期に早期診断された先天性甲状腺機能低下症であり、T4補充療法によって治療が行われました。甲状腺の部分的な機能障害があり、ヨウ素の有機化に問題がありましたが、適切な治療によって成長や発達に重大な影響はなかったようです。この事例は、先天性甲状腺機能低下症の早期診断と治療の重要性を強調しています。
分子遺伝学
● 主な発見
1. DUOXA2遺伝子のナンセンス変異（Y246X）:
– Zamproni らは、患者においてY246Xナンセンス変異がホモ接合状態で存在することを発見しました。このナンセンス変異は、遺伝子の途中で早期にタンパク質合成が終了してしまうため、機能的なDUOXA2タンパク質が合成されません。
– ホモ接合性とは、両方の親から変異遺伝子をそれぞれ受け取り、2つの同じ変異がある状態を意味します。
2. 家族の遺伝的状況:
– 患者の両親および兄弟姉妹は全員がヘテロ接合体の保因者であり、甲状腺機能は正常でした。つまり、彼らは1つの正常な遺伝子と1つの変異遺伝子を持っているものの、甲状腺機能低下症の症状は発症していませんでした。
3. 機能研究の結果:
– Y246X変異は、DUOXA2タンパク質の完全な機能喪失を引き起こしました。DUOXA2は、甲状腺ホルモンの合成に必要なDUOX2の機能を補助する重要なタンパク質です。DUOXA2が正常に機能しないと、DUOX2も正しく機能せず、甲状腺ホルモン合成に必要な過酸化水素（H₂O₂）の生成が行われません。
– その結果、DUOX2活性の喪失が確認され、これが甲状腺ホルモン合成の障害、つまり先天性甲状腺機能低下症の原因となりました。
● 結論
この研究は、DUOXA2遺伝子のY246Xナンセンス変異が、甲状腺ホルモンの合成を阻害することで先天性甲状腺機能低下症を引き起こすメカニズムを明らかにしました。患者はこの変異をホモ接合性で保有しており、DUOXA2およびDUOX2の機能喪失がこの病態の主因です。一方、患者の両親や兄弟姉妹はヘテロ接合体の保因者であり、正常な甲状腺機能を維持していました。この発見は、甲状腺ホルモン合成におけるDUOXA2およびDUOX2の相互作用の重要性を示しています。
集団遺伝学
● 遺伝的頻度の推定
– ハーディー・ワインベルグの法則を適用して、Y246Xのホモ接合型の頻度を推定すると、この変異が中国人の集団でどの程度の割合で現れるかを評価することができます。
– 上海地域の中国人におけるヘテロ接合型キャリアの頻度が約1/92であることから、ハーディー・ワインベルグの法則に従って、ホモ接合型で影響を受ける人の頻度は、新生児34,000人に1人であると推定されています。
● ハーディー・ワインベルグの法則の適用
ハーディー・ワインベルグの法則は、ある集団におけるアレルの頻度が一定である場合、特定の遺伝子型（ホモ接合型、ヘテロ接合型など）の出現頻度を予測するために用いられます。この法則に基づく計算では、以下のように進められます：
1. キャリア（ヘテロ接合型）の頻度: キャリアの頻度が1/92であるとすると、そのアレル頻度（q）は約1/184となります。
2. ホモ接合型の頻度: ホモ接合型の人の出現頻度はq²で計算されます。したがって、(1/184)² ≈ 1/34,000となり、これが新生児34,000人に1人がホモ接合型で影響を受けると推定される理由です。
● 地域的な変異の違い
この結果から、Y246X変異は特に中国人の集団で低頻度ながら存在していることが示唆され、一方で、白人や日本人の集団では検出されませんでした。このような遺伝的多様性は、地域や民族によって異なる変異の分布があることを示しています。
● まとめ
この調査では、Y246X変異が中国人集団では非常に稀に見られることが確認され、ホモ接合型で影響を受ける人の頻度は34,000人に1人と推定されました。このような遺伝的変異の頻度を把握することは、先天性甲状腺機能低下症のリスク評価や遺伝カウンセリングにおいて重要です。
疾患の別名
HYPOTHYROIDISM, CONGENITAL, DUE TO DYSHORMONOGENESIS, 5
甲状腺ホルモン生成、遺伝子欠損、5
先天性甲状腺機能低下症、ホルモン合成障害5による
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
