疾患概要
ALDH5A1遺伝子の変異がコハク酸セミアルデヒド脱水素酵素（SSADH）欠損症を引き起こすメカニズムは、遺伝子の変異が酵素の構造と機能に重大な影響を及ぼすことに基づいています。
変異の種類: ALDH5A1遺伝子に見つかっている少なくとも35個の変異は、主にアミノ酸の置換を引き起こします。これは、酵素のタンパク質を構成するアミノ酸の1つが別のアミノ酸に変わることを意味し、これにより酵素の3次元構造や活性が変化する可能性があります。
酵素活性の低下: これらの変異は、ほとんど活性のないSSADH酵素を産生することが多いです。SSADH酵素が機能しないと、GABAの正常な代謝経路が妨げられ、コハク酸セミアルデヒドからコハク酸への変換が阻害されます。
代謝経路の変化: 代わりに、コハク酸セミアルデヒドはGABAまたはGHBに変換されます。これにより、これらの化合物が体内に蓄積し、神経伝達のバランスが崩れる可能性があります。
臨床的特徴への影響: GHBとGABAの増加がSSADH欠損症の臨床的特徴、特に発達遅延や発作を引き起こす正確なメカニズムは未だ完全には解明されていません。これらの化合物の増加は神経系の発達や機能に影響を与えると考えられますが、その具体的なプロセスは複雑で、まだ多くの研究が必要です。
SSADH欠損症に関する研究は、この希少な代謝障害に対するより良い理解と、将来的な治療法の開発に向けた基礎を築いています。この疾患の理解を深めることは、神経発達障害全般の理解にも貢献する可能性があります。
コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症の比較的珍しい特徴としては、手足の制御不能な動き（コレオアテトーシス）、筋肉の不随意な緊張（ジストニア）、筋肉の痙攣（ミオクローヌス）、運動失調の進行性の悪化などが挙げられます。これらの症状は、患者の日常生活に大きな影響を及ぼし、治療やケアが必要です。
臨床的特徴
その他の特徴
Reisら（2012年）の研究では、SSADH欠損症患者における特定の神経学的特徴について調査しました。彼らは経頭蓋磁気刺激（TMS）を使用して、SSADH欠損患者、彼らのヘテロ接合体である両親、および健康な対照群を比較しました。
研究では、SSADH欠損患者において、Long Interval Intracortical Inhibitionの低下とcortical silent periodの短縮が見られました。これは、GABA-B作動性の皮質運動機能障害が存在することを示しています。GABA-B作動性とは、GABA-B受容体を介して行われる神経伝達物質の活動を指します。
この研究の結果は、SSADH欠損患者におけるGABA作動性抑制の低下を示唆しています。これは、慢性的に高いレベルのGABAとGHBによって引き起こされる可能性があり、シナプス後のGABA-B受容体の使用依存的なダウンレギュレーション（感受性の低下）と一致します。さらに、SSADH欠損患者では、シナプス前のGABA-B受容体を介して、シナプス間隙へのGABAの放出が減少している可能性も示唆されています。
これらの神経伝達物質の変化は、SSADH欠損症における臨床的特徴の一部を説明する要因となっている可能性があります。つまり、GABAとGHBのバランスの乱れが、SSADH欠損症患者の神経機能障害や臨床症状に寄与している可能性があるのです。
遺伝
この遺伝パターンにおいて、疾患の徴候や症状を示すためには、両方の遺伝子のコピーに変異が必要です。一方のコピーだけに変異がある場合（ヘテロ接合体）、個体は通常、疾患の徴候や症状を示しません。これは、正常な遺伝子のコピーが変異したコピーの欠陥を補い、正常な生理的機能を維持するためです。
常染色体劣性遺伝性疾患では、両親はそれぞれ変異遺伝子の1コピーを持つキャリアですが、自身は疾患の症状を示しません。しかし、両親のどちらからも変異遺伝子のコピーを受け継いだ子供は、疾患を発症するリスクがあります。
このような遺伝のパターンは、遺伝カウンセリングにおいて重要な役割を果たし、特定の遺伝病のリスク評価に利用されます。
頻度
SSADH欠損症は、ALDH5A1遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子は、コハク酸セミアルデヒドをコハク酸に変換する酵素であるSSADHをコードしています。この酵素の機能不全は、γ-アミノ酪酸（GABA）の代謝異常を引き起こし、神経系に影響を及ぼす可能性があります。
患者は通常、発達遅延、言語障害、運動障害、発作などの神経学的症状を示します。治療は症状の管理に重点を置いており、現在のところ根本的な治療法は存在しません。
希少疾患であるため、SSADH欠損症の患者数は診断の難しさや認識の不足によって実際の患者数より少なく報告されている可能性もあります。このため、疾患に関する認識の向上と正確な診断方法の確立が重要となります。また、希少な疾患のため、患者やその家族にとってサポートや情報の入手が難しいこともあります。これらの課題に対処するため、患者団体や医療機関が協力して情報提供やサポートを行うことが重要です。
原因
ALDH5A1遺伝子は、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素の産生に必要な指示を提供します。この酵素は、脳内で神経伝達物質として機能するガンマ-アミノ酪酸（GABA）の分解に関わっています。GABAの主な役割は、脳内の過剰な神経信号を抑制することです。
この酵素が不足すると、体内、特に中枢神経系（脳と脊髄）で、GABAとガンマ-ヒドロキシ酪酸（GHB）という関連する化学物質の量が異常に増加します。このGABAとGHBの増加が、発達遅延や発作、そしてコハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症の他の症状を引き起こすメカニズムはまだ完全には理解されていません。
要するに、ALDH5A1遺伝子の変異により、重要な酵素の活性が低下または消失し、これが脳内の化学物質のバランスを崩し、さまざまな神経学的問題を引き起こす可能性があります。この疾患は、特に発達に関連する重要な影響を及ぼす可能性があり、適切な診断と治療が必要です。
診断
揮発性の高い化合物: GHBは揮発性が高いため、標準的な有機酸測定法ではその尿中排泄量の増加を見逃すことが一般的です。これは、有機酸分析の際に使用される一般的な技術や条件では、揮発性の高い化合物が検出されにくいためです。
選択的イオンモニタリングガスクロマトグラフィー-質量分析: Pearlらは、GHBのような特定の化合物に対しては、選択的イオンモニタリングを備えたガスクロマトグラフィー-質量分析（SIM-GC-MS）がより正確な結果をもたらすと示唆しました。この技術では、特定のイオン（化合物に特有の質量/荷電比を持つイオン）をモニタリングすることで、対象とする化合物の存在と量をより正確に検出できます。
この発見は、SSADH欠損症などGHBが重要なバイオマーカーとなる疾患の診断において重要です。GHBの正確な測定は、これらの疾患の診断、治療監視、および研究において重要な役割を果たすため、適切な分析方法の選択が不可欠となります。SIM-GC-
MSのような高度な分析技術の使用は、疾患のより正確な診断と理解に寄与します。また、この技術は、SSADH欠損症のような希少な代謝疾患の研究においても有用であり、症状の原因や病態生理の解明に役立つ可能性があります。適切な診断方法の選択は、患者の治療計画や長期的な健康管理に重要な影響を与えるため、このような先進的な分析手法の普及と使用は非常に重要です。
分子遺伝学
赤星ら（2003年）は、世界中の6家系のSSADH欠損症患者で報告された8種類の変異を検証しました。彼らはALDH5A1遺伝子に27の新規変異を発見し、これらのほとんどはSSADHの活性を大幅に低下させることを明らかにしました。この結果から、家系や個人によって異なる症状の原因は、タンパク質の残存発現ではなく、他の因子によるものである可能性が示唆されました。
Popら（2020年）は、ALDH5A1遺伝子の34のミスセンス変異を調査し、これらの変異のほとんどがSSADH酵素の活性を大幅に低下させることを報告しました。彼らはまた、これらの変異が酵素活性を低下させることと、コンピュータ上での予測ツールの結果が一致することを見出しました。
DiBaccoら（2020年）は、22家系のSSADH欠損症患者24人を調査し、そのうち21人がALDH5A1遺伝子の複合ヘテロ接合体で、3人がホモ接合体であることを明らかにしました。彼らは23の疾患原因となる変異を同定し、その中には7つの新規変異が含まれていました。新規ミスセンス変異を持つALDH5A1を実験的に発現させた結果、これらの変異はタンパク質の発現に影響しないものの、酵素の機能には影響を与えていました。
これらの研究は、SSADH欠損症の分子遺伝学的背景と病態メカニズムの理解に重要な情報を提供しています。
動物モデル
研究では、これらの犬の血統が単一の共通の祖先に遡ることが明らかにされました。臨床症状は、生後6週から10週の間に始まり、運動失調、両側欠如型威嚇反応、固有感覚による四肢の位置決めの遅れなどが観察されました。その後、発作や自発的な発声が見られるようになりました。
罹患犬2頭の脳MRIでは、びまん性皮質萎縮と一致する顕著な溝、および間脳、深部小脳核、中脳、複数の基底核に両側性の信号異常が認められました。脳組織の病理組織学的検査では、左右対称性の海綿状変化と肥大したアストロサイトの増殖が観察されました。
さらに、全ゲノム塩基配列決定およびゲノムワイド関連研究により、ALDH5A1遺伝子におけるc.866G-A転移のホモ接合性が同定され、gly288からaspへの置換が生じたことが明らかにされました。この変異により、脳組織のSSADH酵素活性は低下していました。
生化学的研究では、罹患犬の尿中にコハク酸セミアルデヒド濃度が上昇し、血清および髄液中のガンマ-ヒドロキシ酪酸濃度も上昇していましたが、尿中ガンマ-ヒドロキシ酪酸濃度は正常でした。
この研究は、SSADH欠損症の動物モデルとしてサルーキ犬を用いることの有効性を示しており、ヒトのSSADH欠損症の病態理解や治療法開発に貢献する重要な知見を提供しています。動物モデルを用いた研究は、疾患のメカニズムの解明や新しい治療法の開発に不可欠です。
疾患の別名
aldehyde dehydrogenase 5 family, member A1 (succinate-semialdehyde dehydrogenase)
aldehyde dehydrogenase 5A1
mitochondrial succinate semialdehyde dehydrogenase
NAD(+)-dependent succinic semialdehyde dehydrogenase
SSADH
SSDH
SSDH_HUMAN
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
