ALDH5A1

aldehyde dehydrogenase 5 family, member A1
aldehyde dehydrogenase 5 family, member A1 (succinate-semialdehyde dehydrogenase)
aldehyde dehydrogenase 5A1
mitochondrial succinate semialdehyde dehydrogenase
NAD(+)-dependent succinic semialdehyde dehydrogenase
SSADH
SSDH
SSDH_HUMAN

ALDH5A1遺伝子はコハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ（SSADH）という酵素の産生を指示しており、この酵素は細胞のエネルギー産生中枢であるミトコンドリアに存在します。コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素（SSADH; EC 1.2.1.24; 英: Succinic semialdehyde dehydrogenase）は、γ-アミノ酪酸（GABA）の異化経路において重要な役割を果たす酵素です。GABAは主に抑制性の神経伝達物質として機能し、SSADHはその代謝プロセスにおいて中心的な酵素の一つです。

GABAの役割: GABAは、脳内の主要な抑制性神経伝達物質であり、神経活動を減少させて脳の興奮状態を調節する役割を持っています。GABAは、脳内での信号の過剰な伝達を防ぐことにより、神経系のバランスを保つのに不可欠です。

SSADHの役割: SSADHはGABAの代謝に関与しており、GABAが神経細胞から放出された後の分解プロセスに重要な役割を果たします。この酵素は、GABAをコハク酸セミアルデヒドへと変換し、それがさらにコハク酸に変換されてクエン酸回路（体内の主要なエネルギー代謝経路）に入ることで、エネルギー産生に寄与します。

GABAの代謝: GABAの代謝はGABAシャントとして知られる経路を介して行われます。このプロセスでは、GABAがまずGABAトランスアミナーゼ（GABA-T）によってコハク酸セミアルデヒドに変換されます。次に、SSADHがこのセミアルデヒドをコハク酸にさらに酸化します。

SSADHの機能: SSADHは、コハク酸セミアルデヒドからコハク酸への酸化反応を触媒します。この反応ではNAD(+)が電子受容体として機能し、酸化還元反応が行われます。生成されたコハク酸はクエン酸回路（体内の主要なエネルギー代謝経路）に入り、エネルギー産生に寄与します。

SSADHの重要性: SSADHの機能不全は、GABA代謝経路の異常につながり、神経系の機能障害や神経症状を引き起こす可能性があります。例えば、SSADH欠乏症はGABA代謝の異常を引き起こし、発達遅滞や運動障害、発作などの神経学的症状を示すことがあります。実際に、ALDH5A1遺伝子の変異は、SSADH欠乏症という希少な神経代謝疾患の原因となり得ます。この疾患は、発達遅滞、運動障害、言語障害、発作などの様々な神経学的症状を引き起こすことが知られています。SSADH欠乏症の治療は、症状の管理と補助的なケアに重点を置いていますが、現在のところ根本的な治療法は存在しません。

Chamblissらの1995年の要約では、SSADHとGABAの異化経路の関連について詳しく説明されていると思われます。この知識は、神経化学、神経生理学、および神経代謝疾患の研究において非常に重要です。SSADHの働きを理解することは、神経系の正常な機能と、その機能不全がもたらす病態の理解に不可欠です。

Succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症　271980 AR　3　
自閉症スペクトラム障害（ASD）：この遺伝子は、特定の症候群を持つ人の一部が自閉症を発症する症候群性自閉症と関連している。

Chamblissらの1995年の研究では、ラットの脳とヒトの肝臓からSSADH（succinic semialdehyde dehydrogenase）のcDNAクローンを単離しました。これら二つの種から得られたタンパク質は91％の配列同一性を持っていました。ラットとヒトの両方で、ノーザンブロット解析を通じて、2種類（約2.0キロベースと6.0キロベース）の異なる発現量を持つSSADH mRNA転写物が存在することが明らかにされました。ヒトでは、ゲノムサザンブロット解析から、これら2つのSSADH転写産物が20キロベース以上の長さを持つ単一コピー遺伝子によってコードされていることが分かりました。哺乳類のSSADHは細菌のNADP(+)-SSADHやアルデヒドデヒドロゲナーゼの保存領域と有意な相同性を示し、これはSSADHがアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの一員であることを示唆しています。

Trettelらの1997年の研究では、cDNAとタンパク質のデータをさらに追加し、成熟したSSADHポリペプチドのアミノ酸配列を決定しました。その後、Chamblissらは1998年に、成熟したSSADHタンパク質が全長で488アミノ酸を含むことを報告しました。

ALDH5A1遺伝子は、10個のエクソンから構成されています。この遺伝子は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ5家族A1（ALDH5A1）をコードする遺伝子で、主にガンマ-アミノ酪酸（GABA）の代謝経路に関与しています。

エクソンは、タンパク質をコードする遺伝子の構造部分であり、これらは細胞のトランスクリプション（遺伝子のコピー作成）プロセスでmRNAに転写されます。エクソンはイントロンと交互に存在し、イントロンは非コーディング領域で、mRNAの成熟過程で除去される部分です。

ALDH5A1遺伝子の10個のエクソンは、この遺伝子の機能的なタンパク質を生成するために必要なコーディング領域を提供します。このタンパク質は、特に脳内の神経伝達物質であるGABAの代謝に重要であり、神経伝達や脳の機能に影響を与える可能性があります。

遺伝子のエクソン構造の理解は、特定の遺伝子の機能や、遺伝疾患のメカニズムの解明に不可欠です。エクソンの数や配列、サイズは、遺伝子の発現やタンパク質の構造に大きく影響を及ぼし、したがって生物の生理的特性にも影響を与えます。

Trettelらによる1997年の研究は、体細胞ハイブリダイゼーション技術を用いて、SSADH（コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素）遺伝子をヒトの染色体6p22にマッピングしました。この研究は、SSADH遺伝子の正確な染色体上の位置を特定し、遺伝子の機能や関連する疾患との関係を理解する上で重要です。

体細胞ハイブリダイゼーション: この技術は、異なる種の細胞（通常はヒトとマウス）を融合させてハイブリッド細胞を作り、それを用いて遺伝子の位置を特定する方法です。この技術により、特定の遺伝子が含まれる染色体の断片を識別し、遺伝子のマッピングに利用することができます。

SSADH遺伝子の位置の特定は、遺伝的疾患や神経系の障害に関連する研究において非常に重要です。特に、SSADH欠乏症やその他の神経代謝疾患に関連する遺伝的変異の同定や理解に寄与しています。このような研究は、将来的な治療法や診断法の開発に向けた基盤を提供します。

ALDH5A1がコードするコハク酸セミアルデヒド脱水素酵素（SSADH）は、タンパク質結合活性とSSADH（NAD+）活性を持ちます。SSADHはNAD(+)依存性酵素であり、その主な機能はコハク酸セミアルデヒドをNAD(+)の存在下でコハク酸に酸化することです。この反応は中枢神経系の発達とGABAの異化過程に重要な役割を果たします。

ミトコンドリア内での存在: SSADHはミトコンドリア内に存在し、細胞のエネルギー代謝に関わるクエン酸回路とも関連しています。

SSADH欠損症: SSADHの活性不足または欠損は、4-ヒドロキシ酪酸尿症（SSADH欠損症とも呼ばれる）として知られる稀な遺伝性代謝異常を引き起こします。この状態では、GABAの代謝異常が生じ、GHB（ガンマ-ヒドロキシ酪酸）などの神経調節作用を有する化合物が体内に蓄積します。

異なるアイソフォームをコードする遺伝子: SSADH遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする転写産物変異体が存在し、これにより生体内での機能が多様化しています。

SSADH遺伝子の研究は、神経代謝疾患の理解と治療法の開発に重要な貢献をしています。SSADH欠損症の患者におけるGABA代謝異常やGHBの蓄積は、神経系の発達と機能に影響を与え、神経学的症状や代謝異常を引き起こす可能性があります。このような遺伝的疾患の理解は、適切な診断と治療戦略の開発に不可欠です。

Chamblissら（1998年）の研究では、SSADH欠損症（SSADHD; 271980）を持つ2つの家系の4人の患者において、ALDH5A1遺伝子の2つの異なるスプライス部位変異（610045.0001; 610045.0002）がホモ接合であることを同定しました。これらの患者の両親や兄弟姉妹は、これらの変異をヘテロ接合体（遺伝子の片方のコピーにのみ変異がある状態）として持っていました。

赤星ら（2003年）の報告によると、SSADH欠損症に関連する変異は、世界中の6家系の患者で報告されており、合計8種類の異なる変異が記述されています。赤星らは、cDNAレベルで27の新規変異を検出し、そのうち26はゲノムレベルでの変化に起因すると考えられています。これらの変異の中には、スプライスジャンクションやナンセンス変異、ミスセンス変異が含まれています。これらの変異は、SSADH活性を大幅に低下させ、病態において重要な役割を果たしていることが示唆されています。

Popら（2020年）の研究では、ALDH5A1遺伝子の34のミスセンス変異に起因するSSADH酵素活性をin vitroシステムで評価しました。これらの変異の多くは、SSADH活性を正常の15％以下に低下させることが分かりました。これらの結果は、変異が酵素活性に与える影響を示しています。

DiBaccoら（2020年）は、22家系のSSADH欠損症患者24人において、21人がALDH5A1遺伝子の複合ヘテロ接合体であることを明らかにしました。彼らは23の疾患原因となる変異を同定し、その中には新規変異も含まれていました。これらの変異が持つALDH5A1遺伝子は発現は正常でしたが、酵素機能はなかったことが分かりました。これらの研究は、SSADH欠損症の遺伝的背景と病態に関する重要な情報を提供しています。

Aldh5a1欠損マウスとサルーキ犬における遺伝的変異の研究は、遺伝性疾患の動物モデルとしての重要性を示しています。これらのモデルは、人間の疾患に似た症状を示し、病態メカニズムの解明や治療法の開発に貢献しています。

Hogemaら（2001）によるAldh5a1欠損マウスの研究では、出生後16〜22日目に運動失調、全身発作、急速な死に至る症状が観察されました。このマウスでは、γ-ヒドロキシ酪酸と総GABAの量が増加し、特に海馬で顕著なグリオーシスが検出されました。ビガバトリンやGABA(B)受容体拮抗薬による介入がけいれんの予防と生存期間の延長に有効であることがわかりました。また、母乳中に保護化合物が存在する可能性が示唆され、アミノ酸タウリンの投与が回復に効果的であることが示されました。

Wuら（2006）の研究では、Aldh5a1欠損マウスが生後2〜3週目に様々な発作を示し、これらの発作は脳内4-ヒドロキシ酪酸レベルの上昇とGABA受容体のダウンレギュレーションに関連していることが分かりました。特に、GABA-A受容体のサブユニットB2の発現の低下が特異的に観察されました。

Vernauら（2020）の研究では、サルーキ犬における自然発症SSADH欠損症の臨床的、分子的、生化学的特徴が報告されました。これらの犬は運動失調や発作などの症状を示し、脳MRIではびまん性皮質萎縮と信号異常が認められました。ALDH5A1遺伝子の特定の変異が同定され、SSADH酵素活性の低下やガンマ-ヒドロキシ酪酸濃度の上昇が観察されました。

これらの動物モデルは、ヒトのSSADH欠損症や4-ヒドロキシ酪酸の過剰摂取や毒性に対する治療法の開発において重要な情報を提供しています。

ALELIC VARIANTS ( 7 つの選択された例)：　Clinvarはこちら

.0001 コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症
ALDH5A1、IVS9DS、G-T、+1
Chamblissら(1998)は、2人の兄弟姉妹とその従兄弟がコハク酸半アルデヒド脱水素酵素欠損症(SSADHD; 271980)に罹患していた血縁家族において、ALDH5A1遺伝子のスプライスドナー部位であるイントロン9の最初の塩基にホモ接合性のG-T変換があることを証明した。この変異はエクソン9の欠失をもたらし、アミノ酸401の後にフレームシフトが起こり、停止コドンに達するまでに52個のナンセンス残基が続いた。この家系の2人のきょうだいは、発達や言葉の遅れ、反射低下、軽度の自閉症を含む行動上の問題に加えて、筋緊張低下を示した。従兄弟は、成人におけるこの疾患の珍しい発症例であり、診察時には23歳であった。

赤星ら(2003)は、SSADH欠損症の血縁関係のない5家系の罹患者において、IVS9+1G-Tスプライス部位変異のホモ接合性を同定した。

.0002 コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症
ALDH5A1, IVS5DS, G-A, +1
コハク酸半アルデヒド脱水素酵素欠損症(SSADHD; 271980)の患者において、Chamblissら(1998)はALDH5A1遺伝子のスプライスドナー部位のイントロン5の最初の塩基にホモ接合性のGからAへの転移を同定した。この欠失によりエクソン5がスキップされ、48アミノ酸残基（196から242）がインフレームで切断された。両親ともこの塩基変化に対してヘテロ接合体であった。患者は中等度の影響を受け、発達と発語の遅れ、反射低下、軽度の自閉症を含む行動上の問題を示した。

.0003 コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症
ALDH5A1、TRP204TER
赤星ら(2003)は、ヨーロッパ系血統の非血縁8家系において、コハク酸半アルデヒド脱水素酵素欠損症(SSADHD; 271980)がALDH5A1遺伝子の612G-A転移と関連しており、その結果trp204からterへの置換(W204X)が生じていることを発見した。この変異はホモ接合体または複合ヘテロ接合体の状態で発見された。共通祖先はこの突然変異の創始者効果を示唆した。
SSADH欠損症の9歳の男児において、DiBaccoら（2020）はALDH5A1遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した： W204Xと、gly441からargへの置換（G441R; 610045.0007）をもたらすc.321G-A転移である。G441R変異を持つALDH5A1のHEK293細胞での過剰発現研究では、この変異により遺伝子とタンパク質の発現は正常であるが、酵素の機能はないことが示された。この患者のIQは正常であったことから、DiBaccoら（2020）は、G441R変異はより軽度の表現型をもたらすのではないかという仮説を立てた。

.0004 コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症
ALDH5A1, ARG412TER
赤星ら(2003)は、様々な地理的起源を持つ血縁関係のない7家族において、コハク酸半アルデヒド脱水素酵素欠損症(SSADHD; 271980)がALDH5A1遺伝子の1234C-T転移と関連しており、その結果arg412からterへの置換(R412X)が生じていることを発見した。この変異はホモ接合体または複合ヘテロ接合体の状態で発生した。

.0005 コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症
ALDH5A1, GLY409ASP
赤星ら(2003)は、血縁関係のない6家系において、コハク酸半アルデヒド脱水素酵素欠損症(SSADHD; 271980)がALDH5A1遺伝子の1226G-A転移と関連しており、その結果、gly409からaspへの置換(G409D)が生じていることを発見した。この変異はホモ接合体または複合ヘテロ接合体の状態で生じた。

.0006 コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症
ALDH5A1, EX7DEL
コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症(SSADHD; 271980)の女性幼児において、Blasiら(2006)はALDH5A1遺伝子のコード領域に159bpの欠失を同定し、これはエクソン7のインフレームスキップに相当する。さらに患者のゲノムDNAの塩基配列を決定したところ、最初の0.7kbのIVS6とそれに続く0.8kbのIVS7が確認された。その結果、成熟タンパク質のアミノ酸292-344が欠損していることが予測された。この子供は養子であったため家族歴がなく、Blasiら（2006）はこの突然変異がホモ接合性である可能性を示唆したが、染色体の1本上の遺伝子全体を含む大きな欠失は否定できなかった。

.0007 コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症
aldh5a1, gly441arg
ALDH5A1遺伝子のc.321G-A転移(c.321G-A, NM_001080.3)は、gly441からarg(G441R)への置換をもたらし、DiBaccoら(2020)によるコハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症(SSADHD; 271980)の患者において複合ヘテロ接合状態で発見された。

www.omim.org/entry/610045