疾患概要
関節リウマチの原因は完全には解明されていませんが、遺伝的要素が疾患の発症に寄与していることが知られています。特定の遺伝子、特にHLA (ヒト白血球抗原) クラスII領域の遺伝子が、関節リウマチのリスクを高めることが示されています。しかしながら、遺伝的要素だけではなく、環境要因（例えば喫煙や肥満）や生活習慣も疾患の発症に影響を与えることが知られています。
関節リウマチは、炎症を引き起こすサイトカインや自己抗体（例えばリウマトイド因子や抗CCP抗体）の産生によって特徴づけられます。これらの免疫反応は、関節の軟骨や骨を破壊し、最終的には関節の変形や機能喪失につながります。
治療には、炎症を抑え、疾患の進行を遅らせるための薬物療法が中心となります。非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）、生物学的製剤などが用いられます。また、適切な運動やリハビリテーションも症状の管理に重要です。
このテキストは、関節リウマチ（RA）の感受性に影響を与える可能性がある様々な遺伝子とその特定のポリモルフィズム（多型）について述べています。関節リウマチは、自己免疫性の慢性疾患であり、主に関節に炎症を引き起こしますが、体の他の部分にも影響を及ぼすことがあります。
HLA-DRB1 (参照番号 142857): HLA-DRB1遺伝子は、主要組織適合性複合体（MHC）クラスII領域に位置し、免疫応答の調節に重要な役割を果たします。特定のHLA-DRB1のアレルは、関節リウマチへの感受性を高めることが知られています。
SLC22A4 (参照番号 604190.0001): SLC22A4遺伝子は、有機カチオントランスポーターをコードし、関節リウマチに関連することが示されています。
PTPN22 (参照番号 600716.0001): この遺伝子は、T細胞の活性化と免疫応答の調節に関与するタンパク質チロシンホスファターゼをコードします。特定のポリモルフィズムは、関節リウマチを含む自己免疫疾患のリスクを高めることが示されています。
CIITA (参照番号 600005.0007): CIITA遺伝子は、MHCクラスII遺伝子の転写を調節する主要な転写活性化因子です。関節リウマチへの感受性に影響を与える可能性のある変異が報告されています。
IRF5 (参照番号 607218.0002): IRF5遺伝子は、インターフェロンの調節と免疫応答に重要な役割を果たします。特定のポリモルフィズムが関節リウマチのリスクと関連している可能性があります。
NFKBIL1 (参照番号 601022.0001): この遺伝子は、NF-κBシグナル伝達経路に関与し、炎症応答と免疫応答の調節に重要です。関節リウマチへの感受性に影響を与える変異が存在する可能性があります。
これらの遺伝子のポリモルフィズムは、関節リウマチの発症リスクに影響を与えることが示唆されていますが、疾患の発症には遺伝的要因だけでなく、環境要因や生活習慣などの多様な要因が組み合わさっていることが広く認識されています。したがって、これらの遺伝子の変異を持つすべての人が関節リウマチを発症するわけではありません。
ポリモルフィズム（多型）とは、遺伝学において、特定のDNA配列における変異（遺伝的変異）が人口の少なくとも1%以上に存在する場合を指します。これは、遺伝的多様性の一形態であり、個体間で遺伝子の配列が異なることを示しています。ポリモルフィズムは、種の適応能力と進化に重要な役割を果たし、多くの場合、健康、病気の感受性、薬物反応性などに影響を及ぼします。
マッピング
主なポイント
Cornelisらの研究（1998）: 114組のヨーロッパ系白人関節リウマチ患者の兄弟ペアを用いたゲノムスキャンで、HLA領域との有意な連鎖が確認されました。また、IDDM（1型糖尿病）に関連する遺伝子座との重複も指摘されています。
3番染色体の連鎖: 追加の164家族を含む調査で、3番染色体の特定領域への連鎖が有意に示され、RA感受性における新たな遺伝子座が示唆されました。
CD80とCD86: これらの遺伝子は抗原特異的T細胞認識に関与しており、3番染色体上の候補遺伝子として挙げられました。
T細胞レセプター（TCR）: TCRのα鎖とβ鎖、またはγ鎖とδ鎖の組み合わせが末梢Tリンパ球の大部分を構成しています。これらのTCR遺伝子レパートリーは、主にHLAによって制御されていることが示されました。
IL1遺伝子クラスター: 2q13上のインターロイキン-1遺伝子クラスターが関節リウマチ感受性に関与する可能性があり、HLA-DRB1とは異なる遺伝的要因が関与していることが示唆されました。
Jawaheerらの研究（2001, 2002）: 米国で収集された多系統家族を用いたゲノムワイドスクリーニングで、HLA複合体外の領域でも遺伝的リスクが存在することが示されました。特に、HLA領域内には少なくとも2つの遺伝的影響が存在することがハプロタイプ解析で明らかにされました。
日本人RA患者における研究: HLA-DRB1から約1Mb離れたHLAクラスIII領域に、HLA-DRB1に依存しない第2のRA感受性遺伝子座が同定されました。
結論
これらの研究は、関節リウマチの遺伝的要因としてHLA領域が重要であることを示していますが、同時に、HLA以外の領域にも感受性に影響を与える遺伝子座が存在することを示しています。これらの結果は、関節リウマチの病態生理学を理解し、将来的には新たな治療標的の同定につながる可能性があります。遺伝子座の特定や遺伝子と疾患との関連の解明は、複雑な疾患の遺伝学的背景を理解する上で重要なステップです。
確認待ちの関連
これらの研究は、関節リウマチ（RA）の遺伝学的背景に関する我々の理解を深めるものです。彼らは、RAの発症に寄与する多数の遺伝子座と遺伝子多型を特定し、病気の複雑な遺伝的要因を浮き彫りにしました。
Bellら(1992) の研究は、関節リウマチ患者の特定の酵素欠損を指摘し、疾患の分子生物学的側面を探求しました。
Fisherら(2003) のメタアナリシスは、HLA遺伝子座および16番染色体上のRA感受性遺伝子座に強い証拠を見出し、関節リウマチの遺伝的要因をさらに明確にしました。
Amosら(2006) によるゲノムワイド連鎖スキャンは、2q33および11p12に位置する関節リウマチの感受性遺伝子座を特定し、疾患の遺伝学的要因にさらなる光を当てました。
Otaら(2001) と Okamotoら(2003) は、6番染色体上のNFKBIL1遺伝子のプロモーター領域における特定のSNPの関連を同定し、遺伝子発現の調節が関節リウマチの発症に重要な役割を果たす可能性を示唆しました。
Plengeら(2007) のゲノムワイド関連研究は、9番染色体上のTRAF1とC5遺伝子近傍のSNPが関節リウマチと強く関連していることを発見し、新たな治療標的の可能性を開きました。
最後に、Gregersenら(2009) は、関節リウマチとREL遺伝子、さらにはCTLA4とBLK遺伝子の関連を明らかにし、これらの遺伝子が関節リウマチの病態生理において重要な役割を果たす可能性を示唆しました。
これらの発見は、関節リウマチの遺伝的基盤を理解する上で重要なステップであり、将来の治療法や診断方法の開発に貢献する可能性があります。これらの遺伝子座や多型がどのように疾患の発症や進行に影響を与えるかを理解することで、より効果的な個別化治療戦略を開発するための道が開かれます。
遺伝
Burchらによる1964年の研究では、RAの有意な家族集積を証明することができなかったと報告されています。これは、RAの発症には遺伝的要因だけでなく、環境的要因も大きく関与している可能性を示唆しています。
一方、Lynnらによる1995年の研究では、135の単純性家族と30の多重性家族を対象にRAの遺伝的要因を分析し、高浸透性の劣性主要遺伝子がRAの発症リスクに関与していることを示唆しました。特に、発端者（病気が発生した最初の家族メンバー）の性別がリスクに大きく影響し、男性発端者の家族が最も高い累積リスクを持つことが示されました。
Hasstedtらによる1994年の研究では、HLA遺伝子座とRAの関連に焦点を当てました。この研究では、RAの感受性に関連するHLA遺伝子座の存在が示され、特にHLA遺伝子型を持つ個体がRAを発症するリスクが高いことが示されました。この遺伝的要因は、RAの家族性集積の約半分を説明していますが、全体の母集団におけるRAの発症に対する寄与は限定的です。
これらの研究は、RAの遺伝的背景が複雑であり、多数の遺伝子が関与している可能性があることを示しています。さらに、遺伝的要因だけでなく、環境的要因もRAの発症に重要な役割を果たすことが示唆されています。これらの知見は、RAの遺伝子療法や予防戦略の開発において重要な情報を提供します。
病因
炎症性サイトカインの役割: RAの滑膜と滑液において炎症性サイトカインの発現が増加していることは、疾患の活動性と激しい炎症を示しています。しかし、抗炎症メディエーターは、これらの炎症性サイトカインを十分に抑制できない状態があります。
IL4-STAT経路の活性化: Muller-Ladnerらによる研究は、IL4-STAT(STAT6)経路がRAの患者で活性化され、免疫活性のダウンレギュレーションに寄与する可能性があることを示しました。これは、炎症反応を制御しようとする身体の試みを示している可能性があります。
T細胞とGPI抗体の関与: T細胞受容体トランスジェニックマウスモデルでは、ヒトRAに似た炎症性関節炎がGPIに対する抗体によって維持されることが示されました。これは、自己抗体がRAの病態において重要な役割を果たしていることを示唆しています。
自己免疫性B細胞の反応性: Leadbetterらによる研究では、自己免疫性MRL/lprマウスから単離されたRF+トランスジェニックB細胞ハイブリドーマ株が、DNAを含むIgG2a免疫複合体にのみ反応し、Myd88欠損B細胞はこれらの抗体に反応しないことが明らかにされました。これは、免疫系の特定のシグナル経路が自己抗体の生成と反応に重要であることを示しています。
CD44変異体の発見: Nedvetzkiらによる研究では、RA患者の滑液からCD44の変異体CD44vRAが同定されました。この変異体はFGF2との相互作用を介して、可溶性FGFR1の結合と活性化を増強することが示されました。これは、FGFR1の活性化がRAの炎症プロセスに関与している可能性を示唆しています。
Seylerら(2005)の研究では、関節リウマチ(RA)患者72名の滑膜組織標本を用いて、TNFSF13(604472)とTNFSF13B(603969)の産生とTNFSF13/TNFSF13Bレセプターの発現を解析しました。異所性胚中心が存在する滑膜炎の場合、TACI（TNFRSF13B；604907）：Fc融合蛋白でTNFSF13とTNFSF13Bを阻害すると、胚中心が破壊され、IFN-γ（147570）とIgの転写が顕著に抑制されたことが示されました。一方、凝集型とびまん型の滑膜炎では、同様の阻害がIFN-γの産生を亢進させ、Igレベルには影響しなかった。これらの免疫調節作用の差は、凝集性滑膜炎とびまん性滑膜炎ではTACI陽性T細胞が存在し、胚中心を伴う滑膜炎では存在しないことと相関していました。Seylerらは、TNFSF13とTNFSF13BがT細胞だけでなくB細胞の機能も制御し、RAにおいて炎症促進作用と抗炎症作用の両方を持つことを提唱しました。
Boilardら(2010)は、関節リウマチにおける血小板の役割を調査しました。彼らは、関節リウマチおよび他の炎症性関節炎患者の関節液中に血小板微粒子（活性化された血小板によって産生されるサブミクロンサイズの小胞）を同定しましたが、変形性関節症患者の関節液にはそれを同定しませんでした。血小板微粒子は炎症性であり、インターロイキン-1を介して滑膜線維芽細胞からサイトカイン応答を誘発しました。これらの所見と一致して、血小板の枯渇はマウス炎症性関節炎を減弱させました。薬理学的および遺伝学的アプローチを用いて、関節炎の病態生理における血小板微粒子生成の重要な引き金として、コラーゲン受容体糖タンパク質VI（GP6；605546）を同定しました。Boilardらは、その知見により、炎症性関節疾患における血小板とその活性化誘導微小粒子について、これまで認識されていなかった役割が実証されたと結論づけています。
Rajら(2014)は、461人の健常人からなる多民族コホートにおいて、適応免疫と自然免疫を代表する精製CD4+T細胞と単球の発現量的形質座位（eQTL）研究を行いました。文脈特異的なcis-eQTLとtrans-eQTLが同定され、母集団を横断したマッピングにより、疾患関連遺伝子座の原因調節バリアント候補の機能的な割り当てが可能な場合もあることが示されました。関節リウマチや多発性硬化症を含む自己免疫疾患の感受性対立遺伝子の中にT細胞特異的eQTLが、アルツハイマー病やパーキンソン病の変異体の中に単球特異的eQTLが、それぞれ過剰に存在することを指摘しました。この偏光はこれらの疾患における特定の免疫細胞タイプに関与しており、疾患感受性バリアントの細胞自律的効果を同定する必要性を指し示しています。
Itoら(2014)は、ヒトRAに類似した自己免疫性関節炎を媒介するT細胞を発生させるように操作したマウスから関節炎原性T細胞受容体（TCR）を単離し、それらが認識する自己抗原を特徴付けました。その一つは、ユビキタスに発現する60Sリボソームタンパク質L23A（RPL23A；602326）であり、RA患者のT細胞と自己抗体が反応したことが示されました。
これらの研究結果は、RAの病態理解を深めるだけでなく、将来的な治療標的の発見にも寄与する可能性があります。特に、炎症反応の制御、自己抗体の生成と活性化、免疫系の異常なシグナル伝達の理解は、効果的な治療法の開発に不可欠です。
分子遺伝学
CD4/CD28ヌルT細胞とKIR遺伝子
Yenらによる研究は、RAの血管合併症患者におけるCD4陽性/CD28ヌルT細胞の増加と、これらの細胞における刺激性レセプターKIR2DS2の頻繁な発現を示しました。この発現パターンは、血管炎の発症リスクに影響を与える可能性があり、特定のHLA-C多型との関連が示されています。
IFNG/IL26遺伝子領域とRA
Vandenbroeckらの研究は、インターフェロン-γとインターロイキン-26遺伝子を含む染色体12q15上の区間に位置するマイクロサテライトマーカーとRAの関連に焦点を当てました。特に、女性においてRAと有意に関連するマーカーが同定され、性差に寄与する可能性がある多型の存在を示唆しています。
IL10遺伝子プロモーター多型
Lardらによる研究は、IL10遺伝子プロモーターの-2849A/G多型がRAの発症率とは関連しないものの、疾患の進行と相関することを示しました。特に、-2849G対立遺伝子を持つ患者では関節破壊率が有意に高く、この多型がRAの重症度に影響を与える可能性があります。
HLA-G遺伝子14-bp多型
Rizzoらによる研究は、HLA-G遺伝子の14-bp挿入/欠失多型がメトトレキサート治療に対する反応性と関連していることを示しました。この多型の欠如が良好な治療結果に関連する可能性があり、特定の遺伝子型が治療応答に影響を与えるメカニズムを示唆しています。
多民族コホートと遺伝的リスクスコア
KurreemanらおよびOkadaらによる研究は、RAの遺伝学的リスク要因をより広範に理解するために多民族コホートを利用し、ゲノムワイド関連研究を通じて新規RAリスク遺伝子座を同定しました。これらの研究は、RAの遺伝学的基盤の理解を深め、将来の治療法の開発に貢献する可能性があります。
これらの研究成果は、RAの遺伝的要因が多層的であり、疾患の発症、進行、および治療反応性に影響を与える様々な遺伝子と分子メカニズムが関与していることを示しています。このような知見は、個別化医療の進展に貢献し、患者にとってより効果的かつ安全な治療オプションの提供を可能にすることが期待されます。
HLA-DRB1との関連
このテキストは、関節リウマチ(RA)の病態における遺伝的要因の重要性、特にHLA-DRB1対立遺伝子とその関連性についての複数の研究成果を要約しています。以下は、これらの研究からの主要なポイントです。
HLA-DRB1対立遺伝子の関連性: Weyandらによる研究は、RAの重症度が特定のHLA-DRB1対立遺伝子、特に0401のホモ接合性と関連していることを示しています。これは、遺伝的要因がRAの臨床的表現に大きな役割を果たしていることを示唆しています。
共有エピトープの概念: HLA-DRB1対立遺伝子に存在する「共有エピトープ」はRAへの感受性と強く関連しています。これは、特定のHLA-DRB1アレルがRAの発症リスクを高める可能性があることを示しています。
T細胞のテロメアと老化: Schonlandらによる研究は、HLA-DRB1*04対立遺伝子がT細胞のテロメア侵食と関連しており、これがT細胞の早期老化やRAにおける自己反応性T細胞の蓄積に寄与する可能性があることを示唆しています。
遺伝子間の相互作用: Kallbergらの研究は、RAのリスクにおけるHLA-DRB1共有エピトープ対立遺伝子とPTPN22 R620W対立遺伝子間の相互作用を強調しています。特に、これらの遺伝子の組み合わせがRAの発症リスクを高める可能性が示されています。
環境因子との相互作用: 喫煙とHLA-DRB1共有エピトープ対立遺伝子との相互作用は、RAの発症における環境因子と遺伝的要因の相互作用の重要な例です。喫煙による肺のタンパク質のシトルリン化が、特定のHLA-DRB1アレルを持つ個体における免疫反応の触発に寄与する可能性があります。
シトルリン化タンパク質と自己免疫: Mahdiらによる研究は、シトルリン化α-エノラーゼに対する特異的自己免疫が、RA感受性との関連性において重要な部分を占めることを示しています。これは、特定のシトルリン化自己抗原がRAの病態において重要な役割を果たしていることを示唆しています。
コピー数多型(CNV)の研究: Wellcome Trust Case Control Consortiumによる研究は、特定のCNVがクローン病、関節リウマチ、IDDMなどの疾患と関連していることを示しています。これは、遺伝的多様性がこれらの疾患の発症に影響を与える可能性があることを示しています。
これらの研究結果は、RAの複雑な病態における遺伝的要因の役割を強調しており、特定のHLA-DRB1対立遺伝子や他の遺伝的変異がRAのリスクを高めることが示されています。また、環境因子と遺伝子間の相互作用がRAの発症に重要であることも示唆されています。これらの知見は、将来の治療戦略の開発において重要な情報を提供します。
PTPN22との関連
Begovichら（2004）による研究は、PTPN22のR620W変異（SNPのマイナー対立遺伝子1858T）が関節リウマチ（RA）の感受性と関連していることを初めて報告しました。このリスク対立遺伝子は、一般集団の白人の約17％およびRAを発症した白人の約28％に存在し、CSKとの相互作用に重要なP1プロリンリッチモチーフを破壊し、T細胞活性化の負の制御因子としてのこれらのタンパク質の正常機能を変化させる可能性があることを示しました。この発見は、PTPN22が免疫応答の調節において重要な役割を果たし、RAの発症に寄与する可能性があることを示唆しています。
Carltonら（2005）の研究では、北米の白人RA患者48人のPTPN22のコード領域の塩基配列を解析し、触媒ドメインの2つのコードSNPを含む15個の新たなSNPを同定しました。その後、これらのSNPを含むPTPN22またはその近傍の37のSNPを475人のRA患者と475人のマッチした対照者で遺伝子型決定し、さらに661人のRA患者と1,322人のマッチした対照者でマーカーのサブセットを選択して再現性を評価しました。この分析から、北米白人によく見られる10個のPTPN22ハプロタイプが予測され、W620リスク対立遺伝子を持つ唯一のハプロタイプが両サンプルセットで疾患と強い関連を示しました。しかし、R620W変異だけではPTPN22とRAとの関連を完全には説明できず、R620Wとは無関係にRAと関連する共通のハプロタイプ上の2つのSNPが同定され、PTPN22遺伝子領域内の少なくとも1つの付加的変異がRA感受性に影響することが示唆されました。
Wellcome Trust Case Control Consortium（2007）による英国人集団を対象とした共同ゲノムワイド関連研究では、PTPN22 R620W対立遺伝子と完全に相関するマーカーを含む、関節リウマチに関する3つの関連が同定されました。この結果は、PTPN22のR620W変異が英国人集団においてもRAの重要な遺伝的リスク要因であることを裏付け、RAの遺伝的背景におけるPTPN22の役割をさらに強調しました。
これらの研究は、PTPN22が関節リウマチの遺伝的感受性において重要な役割を果たすこと、およびR620W変異以外にもRA感受性に寄与する可能性のあるPTPN22内の他の遺伝子変異が存在することを示しています。これらの知見は、RAの予防や治療に向けた新たな戦略の開発に貢献する可能性があります。
SLC22A4との関連
Tokuhiroらの研究は、関節リウマチ（RA）の遺伝的基盤に関する重要な発見を提供しています。SLC22A4遺伝子とそのイントロンに存在する特定のシングルニュクレオチドポリモルフィズム（SNP）、slc2F2（604190.0001）との関連性を明らかにしました。この発見は、関節リウマチの病態生理学における遺伝的要素の理解を深めるものです。
SLC22A4とは
SLC22A4遺伝子は、有機カチオントランスポーターをコードする遺伝子であり、体内の様々な物質の輸送に関与しています。この遺伝子の変異や発現パターンの変化は、関節リウマチを含む複数の疾患の感受性に影響を与える可能性があります。
RUNX1との関係
RUNX1遺伝子は、血液細胞の発生と正常な骨の発育に重要な役割を果たす転写因子をコードしています。Tokuhiroらの研究によると、SLC22A4遺伝子のイントロン1に位置するslc2F2 SNPは、RUNX1による結合部位にあり、このSNPは関節リウマチの感受性に関与することが示されています。
slc2F2 SNPの影響
感受性のT対立遺伝子と非感受性のC対立遺伝子: slc2F2 SNPには、感受性を示すT対立遺伝子と、非感受性を示すC対立遺伝子があります。
RUNX1によるSLC22A4の抑制: RUNX1はSLC22A4の発現を抑制することが示されており、感受性のT対立遺伝子は、非感受性のC対立遺伝子に比べてRUNX1の抑制作用が強いことが示唆されています。
SLC22A4転写産物の発現: 結果として、感受性のT対立遺伝子を持つ個体は、SLC22A4転写産物の発現が少ない傾向にあります。
結論
この研究は、関節リウマチの遺伝的感受性において、SLC22A4遺伝子およびその調節に関わる因子が重要な役割を果たすことを示しています。特に、RUNX1転写因子によるSLC22A4の発現調節が関節リウマチの発症にどのように寄与するかについての新たな洞察を提供します。このような遺伝的研究は、将来的に関節リウマチのリスクを評価するためのバイオマーカーの同定や、新たな治療標的の発見に貢献する可能性があります。
PADI4との関連
関節リウマチ（RA）におけるPADI4（ペプチジルアルギニンデイミナーゼ4）遺伝子とその関連は、病態生理におけるシトルリン化プロセスの重要性を示しています。PADI4は、アルギニン残基をシトルリンに変換する酵素であり、この変換プロセスは関節リウマチの特異的自己抗体産生に深く関与しています。シトルリン化ペプチドは、RA特異的自己抗体の最も特異的な標的であり、特に核周囲因子/ケラチンに対する自己抗体とSaに対する自己抗体系に関連しています。
Suzukiら（2003）による研究は、1p36領域に位置するPADI遺伝子群の中で、PADI4がRAの感受性遺伝子座であることを示しました。この発見は、PADI4がタンパク質のシトルリン化を増加させ、RAの病因において重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。シトルリン化ペプチドに対する耐性が破壊されることは、サイトカインが豊富な環境下で、適切なHLAコンテキストで処理され提示されたシトルリン化ペプチドに対する免疫反応の異常を引き起こす可能性があります。
さらに、Tamiyaら（2005年）のゲノムワイド関連研究は、日本人関節リウマチ患者と健常対照者間でPADI4とRAとの関連を確認しました。これは、PADI4がRA発症のリスクを高める遺伝子要因の一つであることを裏付けるものであり、特に日本人集団においてその関連性が明らかにされました。
これらの研究結果は、関節リウマチの診断、治療、予防戦略の開発においてPADI4とシトルリン化プロセスの重要性を強調しています。RAにおけるシトルリン化ペプチドに対する自己抗体の臨床的重要性と特異性は、PADI4遺伝子や関連するシグナル伝達経路を標的とした新たな治療薬の開発に向けた研究を促進する可能性があります。これにより、関節リウマチ患者の治療成績の向上に貢献することが期待されます。
STAT4との関連
RemmersらとMartinezらによる研究は、関節リウマチ（RA）と全身性エリテマトーデス（SLE）におけるSTAT4遺伝子の重要な役割を強調しています。STAT4はシグナル伝達と転写の活性化因子4であり、サイトカインのシグナル伝達経路において中心的な役割を果たし、免疫応答の調節に関与しています。これらの研究は、特定のSTAT4遺伝子のSNP（単一核苷酸多型）がRAのリスクを高める可能性があることを示しています。
Remmersら（2007）による研究
Remmersらによる研究では、STAT4遺伝子のイントロン3に位置する4つのSNPを含むハプロタイプがRAと有意に関連していることが示されました。特に、rs7574865のマイナーT対立遺伝子は、健康な対照群に比べてRA患者においてより頻繁に見られ、この対立遺伝子のホモ接合体を持つ個人は、対立遺伝子を持たない個人に比べてRAのリスクが60％増加することが示されました。また、このリスク対立遺伝子はSLEとも関連していることが示され、これらの自己免疫疾患において共通の遺伝的要因が存在する可能性を示唆しています。
Martinezら（2008）による研究
Martinezらによる研究は、スペイン人RA患者575人を対象に行われ、rs7574865の遺伝子型とRAとの関連を確認しました。この研究でも、rs7574865のマイナーT対立遺伝子がRAのリスクを高めることが示され、オッズ比は1.59でした。この結果は、異なる人口集団においてもSTAT4遺伝子の特定のSNPがRAのリスクに寄与していることを裏付けています。
結論
これらの研究結果は、STAT4遺伝子がRAおよびSLEの発症において重要な遺伝的要因であることを示しています。特定のSNPの存在は、これらの疾患のリスクを高め、自己免疫疾患の発症における免疫系の調節異常を反映している可能性があります。これらの知見は、自己免疫疾患の理解を深め、将来的にはよりターゲットを絞った治療法の開発につながる可能性があります。
染色体6q23との関連
染色体6q23の領域は、関節リウマチ(RA)との関連性において重要な役割を果たすことが示されています。ここで触れられている研究は、この遺伝的領域にマッピングされた特定の単一核苷酸多型（SNP）がRAのリスクにどのように影響を与えるかを解明しています。主要な発見を要約すると、以下のようになります：
rs6920220の同定: Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC)の2007年のゲノムワイド関連スクリーニングでは、関節リウマチと高い確率で関連する9つのSNPが同定されました。その中の1つ、rs6920220は、Thomsonらによる検証研究で明確に再現されました。このSNPは、OLIG3（オリゴデンドロサイト系転写因子-3）とTNFAIP3（腫瘍壊死因子-α誘導蛋白-3）をコードする遺伝子の間の6q23にマッピングされます。
rs10499194の同定: Plengeらによる2007年の研究では、追加のゲノムワイド関連スキャンと症例対照サンプルを用いて、6q23の別のSNP（rs10499194）が関節リウマチと再現性よく関連していることが同定されました。このSNPは、Thomsonらによって同定されたrs6920220からわずか3.8kbの位置にあり、TNFAIP3とOLIG3から約150kbの場所に位置します。
複数のSNPの独立した関連性: これらの2つのSNP（rs6920220とrs10499194）の関連性は統計的に独立しており、それぞれが6q23における関節リウマチのリスクと防御のハプロタイプを定義しています。
さらなる関連SNPの発見: Orozcoらによる2009年の研究では、英国の北欧系白人を対象にした大規模な研究で、6q23染色体領域に関節リウマチと関連する18のSNPが発見されました。特にrs6920220とrs13207033（rs10499194と完全に相関する）が最も強い関連を示しました。条件付きロジスティック回帰分析により、これらのSNPのうち3つ（rs6920220、rs13207033、rs5029937）が有意に関連していることが確認されました。
これらの研究結果は、関節リウマチの遺伝学的リスク要因に関する重要な洞察を提供しています。特に、染色体6q23に位置するSNPがRAのリスクに大きく寄与しており、この領域にマッピングされた遺伝子がRAの発症メカニズムにどのように関与しているかの理解を深めることができます。これらの知見は、将来の研究の方向性を指し示し、関節リウマチのより効果的な治療法や予防策の開発に貢献する可能性があります。
IRF5との関連
Sigurdssonら（2007）による研究は、関節リウマチ（RA）と免疫応答における重要な調節因子であるIRF5（Interferon Regulatory Factor 5）遺伝子の関連性を探求しました。彼らはスウェーデンのRA患者を対象にIRF5遺伝子の5つの単一核苷酸多型（SNPs）を解析し、そのうち4つがRAと関連していることを発見しました。特に、rs2004640を含むこれらのSNPsの中で、rs3807306が最も強い関連を示しました。このSNPは特に抗CCP（抗サイクリックシトルリン化ペプチド）陰性RA患者のサブグループで顕著な関連性を持ち、rs2004640と連鎖不平衡にありました。
IRF5は、タイプIインターフェロンの産生を調節することにより、免疫応答と炎症過程において中心的な役割を果たすと考えられています。このため、IRF5遺伝子の変異がRAの発症や進行に影響を及ぼす可能性があります。Sigurdssonらによる発見は、RAの遺伝的背景におけるIRF5の重要性を示唆しており、特に抗体のステータスによって疾患のサブグループを区別する際のIRF5の役割を強調しています。
また、この研究結果はオランダのRA患者コホートで再現され、IRF5遺伝子の特定のSNPsがRAの発症リスクに関連していることがさらに確認されました。これらの知見は、RAの病因を理解する上で重要であり、将来的には遺伝的リスク因子に基づく個別化医療や新たな治療標的の同定に貢献する可能性があります。IRF5遺伝子に関連するSNPsの同定は、RAの予防、診断、治療における新しいアプローチを開発するための基盤となる重要なステップです。
CD40との関連
Raychaudhuriらによる2008年の研究は、関節リウマチのリスクに関連する遺伝子座の特定に貢献しました。具体的には、CD40遺伝子座に存在する特定の変異体（rs4810485）がRAのリスクを低減することが示されました。この変異体に関連するオッズ比は0.87であり、これは変異体を持つ個人がRAを発症するリスクが、持たない個人に比べて低いことを示しています。
CD40は、免疫系の調節において重要な役割を果たす分子であり、特にB細胞とT細胞の活性化に関与しています。CD40とそのリガンド（CD40L）間の相互作用は、抗体産生、免疫記憶の形成、および炎症反応の調節に必要です。Raychaudhuriらによる研究結果は、CD40シグナル伝達経路が関節リウマチの発症において中心的な役割を果たしている可能性があることを示唆しており、この経路が将来的な治療標的としての潜在性を持っていることを示唆しています。
さらに、この研究は、TRAF1（TNF受容体関連因子1）およびTNFAIP3（TNFアルファ誘導性タンパク質3）近傍での遺伝子の関連も同定しています。これらの遺伝子もまた、炎症応答および免疫調節に関与しており、関節リウマチの病態生理における複数の分子経路の重要性を強調しています。
このような研究は、関節リウマチのより良い理解と管理に向けた道を開くものであり、遺伝的リスク因子の同定は、疾患の早期発見、予防、および個別化された治療戦略の開発に寄与する可能性があります。
CCL21との関連
Raychaudhuriらによる2008年の研究は、関節リウマチ（RA）の遺伝学的要因を深く探究し、特定の遺伝子座がRAのリスクに関連していることを示しました。この研究では、リンパ球輸送に重要な役割を果たすCCL21遺伝子に着目し、ヨーロッパ人集団における関節リウマチリスクとの関連を明らかにしました。rs2812378の変異体は、有意に関節リウマチのリスクを高めることが示され（全体でのP値は2.8×10^(-7)）、これはリンパ球のホーミングと関節炎の病態生理におけるCCL21の役割を強調しています。
CCL21は、リンパ球の移動を調節するケモカインの一つであり、リンパ節や炎症部位へのリンパ球の誘引に関与しています。関節リウマチでは、リンパ球や他の免疫細胞が関節の滑膜に集まり、慢性的な炎症を引き起こします。CCL21の発現が増加すると、これらの細胞の集積が促進され、RAの病態生理において重要な役割を果たすと考えられます。
この研究で同定された他の遺伝子座、MMEL1-TNFRSF14、KIF5A-PIP4K2Cなども、関節リウマチの病態生理において重要な可能性があります。これらの遺伝子は、細胞のアポトーシス、シグナル伝達、細胞の運動性など、免疫応答と関節炎の発症に関連するさまざまな生物学的プロセスに関与している可能性があります。
このように、Raychaudhuriらの研究は、関節リウマチの遺伝学的基盤に関する我々の理解を深めるものであり、将来の治療法の開発や疾患のリスク評価において重要な情報を提供しています。CCL21や他の遺伝子座に関するさらなる研究は、関節リウマチのより効果的な治療法や診断法の開発に寄与する可能性があります。
CD244との関連
CD244はSLAM（signaling lymphocyte activation molecule）ファミリーの一部であり、免疫系の細胞間コミュニケーションに関わる重要な役割を果たしています。Suzukiら（2008）による研究では、1q染色体領域内の複数のSLAMファミリー遺伝子を含む連鎖不平衡ブロックが関節リウマチ（RA）と関連していることが同定されました。特に、CD244遺伝子の2つの機能的なSNP（シングルヌクレオチド多型）、すなわちrs3766379とrs6682654が、日本の2つの独立したRAコホートで関連のピークに達し、それぞれP = 3.23 x 10^-8とP = 7.45 x 10^-8という統計的に有意な値を示しました。
さらに、Suzukiらは全身性エリテマトーデス（SLE）の日本人コホートでも、RAコホートと同様の遺伝子型分布を持つことを同定しました。これは、CD244遺伝子がRAだけでなくSLEにおいても重要な役割を果たしている可能性を示唆しています。
この研究は、特定の免疫関連疾患の遺伝的要因としてCD244遺伝子の機能的変異を同定し、これらの病気の発症機序の理解を深める上での重要なステップです。また、将来的には、CD244をターゲットとした治療法の開発につながる可能性もあります。
CD2/CD58との関連
Raychaudhuriらによる2009年の研究は、関節リウマチ(RA)の新たなリスク遺伝子座を探求するもので、この研究では遺伝子間の機能的関連を明らかにするための統計的テキストマイニング手法であるGene Relationships Across Implicated Loci (GRAIL)を使用しました。この研究は、3,393のRA患者と12,462の対照群を含むゲノムワイド関連研究のメタアナリシスの結果に基づいています。その結果、P値が0.001未満の179の遺伝子座から選ばれた370の単一塩基多型(SNP)が詳細に調査されました。
このメタアナリシスを通じて、16の既知のRA関連遺伝子座との間で機能的関係が示唆される22の新たな遺伝子座が同定されました。これらの遺伝子座は、7,957のRA患者と11,958の対照群を含む独立したデータセットで検証されました。
特に、CD2/CD58遺伝子座は、この研究における重要な発見の一つでした。CD2とCD58は免疫系の機能に重要な役割を果たす分子で、これらの間の相互作用はT細胞の活性化と免疫応答の調節に関与しています。Raychaudhuriらは、CD2/CD58遺伝子座における特定のSNP（rs11586238）がRAと有意に関連していることを発見しました。この関連は、独立した検証セットで確認され（再現P値 = 1 x 10^(-6)）、全体としてのP値は1 x 10^(-9)でした。
この研究により、CD2/CD58遺伝子座がRAのリスクに寄与する可能性があり、さらなる研究によってこの遺伝子座の機能的意義や、RA発症における具体的な役割が明らかにされることが期待されます。このような遺伝子座の同定は、将来の治療法の開発や、疾患のより良い理解に寄与する可能性があります。
CD28との関連
関節リウマチは、自己免疫性の慢性的な炎症性疾患で、主に関節を侵しますが、全身に影響を及ぼすこともあります。遺伝子と疾患の関連を解析する際、特定の遺伝子変異（SNPs: 単一塩基多型）が疾患の感受性に影響を与えるかどうかを調べます。
この研究では、まずRaychaudhuriらによって2008年に同定されたRA感受性候補のSNPsをGRAILというツールを用いてスコア化し、既知のRA関連遺伝子座との機能的関連を分析しました。GRAILは、公開されている文献情報を基に遺伝子間の関連性を評価するツールで、遺伝子の機能的なつながりを推定します。
その後、Raychaudhuriらは2009年に、独立した大規模なコホート（7,957例のRA患者と11,958例のマッチした対照群）を用いて遺伝子型の解析を行い、CD28遺伝子座（具体的にはrs1980422 SNP）が関節リウマチのリスクに関連していることを発見しました。このSNPの関連性は、複製研究でP = 5 x 10^(-6)、全体の解析でP = 1 x 10^(-9)という統計的に有意な結果を得て、その関連を確認しました。
CD28遺伝子は、T細胞の活性化と機能に重要な役割を果たす共刺激分子をコードしています。この研究は、RAの発症においてCD28の役割を示唆するものであり、RAの病態理解や治療標的の同定において重要な情報を提供します。
PRDM1との関連
Raychaudhuriらによる2009年の研究は、関節リウマチ（RA）の遺伝的基盤に関するさらなる進展を示しています。この研究では、GRAIL（Gene Relationships Across Implicated Loci）分析ツールを用いて、既知のRA関連遺伝子座と新たに同定された感受性SNP候補の間の機能的関連をスコア化しました。このアプローチにより、RAとの関連が疑われる遺伝子座の中から、特に注目すべき候補が絞り込まれました。
中でも、PRDM1遺伝子座（rs548234）は、独立した患者群（7,957例の症例と11,958例のマッチした対照）での遺伝子型解析により、関節リウマチとの関連が強く示唆されました。この遺伝子座でのP値は複製研究で1 x 10^(-5)、全体の解析では2 x 10^(-8)と報告されており、これは統計学的に有意な関連を示しています。
PRDM1（プロマイエロサイト遺伝子発現誘導因子1）は、Bリンパ球の分化、T細胞の機能、および免疫系の調節に重要な役割を果たす転写因子です。特に、PRDM1はプラズマ細胞の分化に必要であり、これにより抗体の産生が促進されます。そのため、PRDM1の機能不全や表現パターンの変化は、自己免疫疾患の発症に関与する可能性があります。
Raychaudhuriらの研究によってPRDM1とRAの関連が強調されたことは、RAの病態生理における新たな分子メカニズムの理解に寄与し、将来的には新しい治療標的の同定につながる可能性があります。このような遺伝的関連性の同定は、RAのより精密な診断、予防策、および個別化された治療アプローチへの道を開くものです。
AFF3との関連
Bartonらによる2009年の研究では、英国で行われた3つの独立した症例対照シリーズから得られた、合計6,819例の関節リウマチ(RA)患者と12,650例の対照者を含む大規模なサンプルコホートを分析しました。この研究の目的は、関節リウマチの感受性に関連する遺伝子マーカーを特定することでした。その結果、染色体2q11.2上に位置するAFF3遺伝子における特定の単一塩基多型(SNPs)、具体的にはrs10865035とrs9653422が関節リウマチの感受性と関連があることが同定されました。
この関連性は、オッズ比(OR)が1.12であり、統計的に有意なp値(2.8 x 10^(-7))を示しました。オッズ比が1.12ということは、これらのSNPの一方または両方を持っている個人は、持っていない個人に比べて、関節リウマチになる可能性がわずかに高いことを意味します。しかし、オッズ比が比較的低いため、これらの遺伝子変異が関節リウマチのリスクに与える影響は限定的である可能性があります。
この研究は、関節リウマチの遺伝的基盤を理解する上で重要な一歩を示し、将来の遺伝子関連研究や治療法の開発に貢献する可能性があります。AFF3遺伝子は転写因子の活性を調節する役割を持つと考えられており、これらのSNPがどのように関節リウマチの発症に関与するかを理解することは、疾患のメカニズムを解明し、新たな治療目標を特定する上で有益です。
CCR6との関連
CCR6は化学受容体であり、免疫応答と炎症過程における重要な役割を果たします。
Kochiら（2010）による研究では、関節リウマチ感受性と関連するCCR6の多型（rs3093024）を特定し、日本の2つの独立した再現コホートでの検証を通じて、この関連性を確認しました。この多型は関節リウマチ患者7,069人と対照群20,727人を対象にした分析で、オッズ比は1.19、p値は7.7×10^-19と報告されています。これは、rs3093024が関節リウマチのリスクをわずかに増加させることを示しています。
さらに、Kochiらはrs3093024と強い連鎖不平衡にあるCCR6の3塩基多型（CCR6DNP）を同定しました。この遺伝子型はCCR6の発現レベルと相関し、関節リウマチ患者の血清中のインターロイキン-17（IL-17）の存在と関連していたことを発見しました。IL-17は炎症と自己免疫応答に重要なサイトカインです。
この研究は、CCR6DNPがバセドウ病およびクローン病への感受性とも関連していることを示し、CCR6がIL-17駆動性の自己免疫反応において重要な役割を果たしている可能性があることを示唆しています。
また、Stahlら（2010）によるヨーロッパの集団を対象としたゲノムワイド関連研究のメタアナリシスは、CCR6領域と関節リウマチとの関連を同定しました。Kochiらは、日本人集団におけるランドマークSNP（rs3093024）がヨーロッパ人集団のrs3093023とほぼ完全な連鎖不平衡にあることを指摘し、これはCCR6のこの特定の多型が異なる民族集団間で関節リウマチのリスクに影響を与える可能性があることを示しています。
これらの発見は、CCR6およびその関連する多型が関節リウマチを含む複数の自己免疫疾患の発症において重要な役割を果たしていることを強調し、将来的にはこれらの疾患の治療や予防において重要なターゲットとなる可能性があります。
FCGR3Bとの関連
Robinsonらによる2012年の研究では、関節リウマチ(RA)とFCGR3B遺伝子の欠失との間に有意な関連が見出されました。この研究は、1,115人のRA患者と654人の健康な対照者を対象に行われ、FCGR3Bの欠失がRAのリスクを高めることが示されました（オッズ比[OR] = 1.50、p = 0.028）。特に、リウマチ因子(RF)陽性の患者群では、この関連性がさらに顕著であり（OR = 1.61、p = 0.011）、RF陽性のRA患者におけるFCGR3B欠失の影響が強調されました。
この研究での発見は、多重検定で補正すると全体の関連性は有意性を失うものの、RF陽性患者群における関連性は依然として有意であることを示しています。この結果は、RF陽性のRA患者におけるFCGR3Bの重要性を強調し、このサブグループに特有の病態生理メカニズムが存在する可能性を示唆しています。
FCGR3Bは、主に好中球に発現している低親和性Fcγ受容体であり、免疫複合体のクリアランスに関与しています。FCGR3Bのコピー数の変動は、この受容体の発現レベルに影響を及ぼし、結果として免疫複合体の除去能力に影響を与えることが示されています。この研究は、RAの病態形成において好中球が果たす役割と、FCGR3Bを介した免疫複合体クリアランスの減少が重要である可能性を示唆しています。
一方で、FCGR3Aのコピー数とRAとの間には有意な関連が認められませんでした。これは、FCGR3AとFCGR3Bが異なる役割を果たしていること、またはRAの病態形成において特定のFcγ受容体がより重要であることを示唆しています。
Robinsonらの研究は、新しい定量的配列変異アッセイを使用しており、これによりFCGR3Bのコピー数変動を正確に測定し、そのRAとの関連を評価することが可能となりました。この研究は、RAの発症における遺伝的要因の理解を深めるとともに、将来の治療戦略の開発に向けた新たな方向性を提供しています。
動物モデル
HLA-DQ多型と関節リウマチの関連
Naboznyら (1996) は、RAに感受性のあるHLA-DQ8を持つトランスジェニックマウスが、II型コラーゲンに対する免疫後に重篤な関節炎を発症することを発見しました。
Bradleyら (1997) は、非感受性ハプロタイプHLA-DQ6を持つトランスジェニックマウスがコラーゲン誘発関節炎に対して抵抗性であることを示しました。彼らはまた、DQ6とDQ8を共に発現する二重トランスジェニックマウスも作製しました。
プリスタン誘発関節炎モデル
Vingsboら (1996) は、プリスタン（非免疫原性の合成油）がDA系統のラットに慢性再発性の関節炎を誘発することを示しました。
Vingsbo-Lundbergら (1998) は、異なる関節炎表現型が異なる染色体座位と関連していることを示しました。
油誘発性関節炎（OIA）モデル
Holmら (2001) は、DAラットにおいて油誘発性関節炎の量的形質遺伝子座（QTL）として同定されたOia3のコンジェニック系統を作製しました。
炎症性関節炎の遺伝的研究
Bartonら (2001) は、RAに罹患した兄弟姉妹の家族において、動物モデルで同定された領域と相同性のある領域との連鎖を調査しました。
SKGマウスモデル
坂口ら (2003) は、SKGマウスが自然発症する慢性関節炎を報告しました。このモデルは、ZAP70遺伝子の変異により、自己免疫T細胞の異常な選択が関節炎を引き起こすことを示しています。
コラーゲンII型誘発関節炎モデル
Seoら (2004) は、DBA/1マウスにおけるコラーゲンII型誘発関節炎の抑制について報告しました。
PIK3CG阻害剤の発見
Campsら (2005) は、炎症を制御するPIK3CGの強力な低分子阻害剤AS-605240の効果を示しました。
DNase II欠損モデル
Kawaneら (2006) は、DNase II欠損マウスが関節リウマチに似た慢性多発性関節炎を発症することを発見しました。
これらの研究は、関節リウマチの複雑な遺伝的背景と病態生理学を理解するために、多様な動物モデルがどのように活用されているかを示しています。これらのモデルは、RAの発症における遺伝的要因と免疫応答の相互作用を解明し、将来的な治療戦略の開発に貢献しています。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
