CIITA

C2TA
CIITAIV
MHC class II transactivator
MHC2TA
NLR family, acid domain containing
NLRA
nucleotide-binding oligomerization domain, leucine rich repeat and acid domain containing

クラスII主要組織適合複合体（MHC）分子は、特にCD4+ T細胞に抗原を提示する役割を持ち、免疫応答の調整に重要な役割を果たします。ヒトでは、このクラスII MHC分子にはHLA-DR、HLA-DP、HLA-DQの3つの主要なアイソタイプが存在し、これらはそれぞれα鎖とβ鎖から成り立っています。HLA-DPとHLA-DQの両方のα鎖とβ鎖は多型性を示しますが、HLA-DRのα鎖（HLA-DRA）は変化せず、HLA-DRのβ鎖（HLA-DRB）のみが多型性を持ちます。このHLA-DRβ鎖の多型性は、異なるHLA-DR分子が異なるペプチドと結合する能力の多様性を生み出し、これによって体が様々な抗原に対する免疫応答を調節できるようになります。

主要組織適合性複合体（MHC）クラスII決定基は、CD4陽性T細胞にペプチド抗原を提示することで、適応免疫応答において重要な役割を果たす細胞表面の糖タンパク質です。MCH2TA（CIITA）は、MHCクラスII遺伝子の転写を制御する主要な調節因子であり、MHCクラスI遺伝子の転写にも影響を及ぼします（Al-Kandari et al., 2007による要約）。

CIITA遺伝子は、免疫系が外来の抗原に反応する方法を調整する上で重要な役割を果たします。この遺伝子からコードされるタンパク質は、MHCクラスII遺伝子の活性化に不可欠であり、体内でのMHCクラスIIタンパク質の産生を促進します。MHCクラスIIタンパク質は、主に免疫系の白血球表面に存在し、免疫応答において中心的な役割を担います。これらのタンパク質は、細菌やウイルスなどの病原体から来るペプチド断片と結合し、免疫系がこれらの抗原を認識して適切に対応することを可能にします。

CIITAはまた、MHCクラスI遺伝子の活性化にも関与していますが、MHCクラスI遺伝子の制御においては主要な役割を果たしません。MHCクラスIタンパク質もまた、病原体由来のペプチドを免疫細胞に提示することで、体内の感染と闘うのに役立ちます。CIITAの活動は、免疫応答の適切な調整を通じて、体を病原体から守るために不可欠です。

{Rheumatoid arthritis, susceptibility to}　関節リウマチ感受性 　180300 3　

Bare lymphocyte syndrome, type II, complementation group A 　露出リンパ球症候群2型相補群A　　209920 AR　3　

遺伝性MHCクラスII欠損症、または露出リンパ球II型は、MHCクラスII遺伝子発現のトランスアクチベーターであるCIITAの障害によって引き起こされます。SteimleらによってCIITA遺伝子が単離され、この遺伝子は変異細胞においてMHCクラスIIアイソタイプの発現を回復させ、露出リンパ球症候群患者の細胞のMHCクラスII調節障害を修正しました。CIITAの発現は複数のプロモーターによって制御され、その構造には酸性ドメイン、PSTドメイン、GTP結合部位、核局在化シグナルドメイン、ロイシンリッチ領域が含まれます。これらの特徴により、CIITAは樹状細胞とBリンパ球でのMHCクラスII遺伝子の構成的発現、および単球/マクロファージにおけるIFNG誘導性発現に重要な役割を果たします。

マッピングに関して、Reith (1997)はC2TA遺伝子を16番染色体に位置づけ、Gross(2021)はCIITA配列（GenBank AF410154）とゲノム配列（GRCh38）とのアラインメントに基づいて、CIITA遺伝子を染色体16p13.13にマッピングしました。

CIITA（C2TAとも呼ばれる）は、MHCクラスII分子の発現を制御する中心的なトランスアクチベーターであり、免疫応答の調節に不可欠です。以下は、このテキストから抽出した主要なポイントの簡略化された要約です。

CIITA遺伝子の発見と機能：CIITAはMHCクラスII遺伝子の発現を調節する重要な因子であり、裸リンパ球症候群II型などの遺伝性疾患に関連しています。この遺伝子は、MHCクラスIIのプロモーターに直接結合するわけではないが、HLAクラスII陽性の細胞株や組織で発現しており、インターフェロン-ガンマによってその発現が誘導されることが示されています。

CIITAの転写活性化メカニズム：CIITAはDNA結合ドメインを持たず、他の因子と協力してMHCクラスIIプロモーターからの転写を活性化します。特に、RFX5との協力により、特定のプロモーター領域の認識と転写の促進が行われます。

CIITAのドメイン構造と機能：CIITAには、複数の機能ドメインがあり、その中にはGTP結合モチーフも含まれています。GTPとの結合はCIITAの核内輸送と転写活性化能力に影響を与えることが示されています。

病原体に対するCIITAの役割：CIITAは、サイトメガロウイルスやHIVなどの病原体に対する免疫応答において重要な役割を果たしています。CIITAの発現調節は、これらの病原体が宿主の免疫系から逃れるために利用する可能性がある経路として機能します。

CIITAとウイルス応答：CIITAは、HTLV-2ウイルスの複製を抑制する能力を持ち、これはウイルスの転写活性化因子を阻害することによって達成されます。また、CIITAはエボラウイルスとSARS-CoV-2に対する抵抗性を誘導することも示されています。

この要約は、CIITA遺伝子が免疫系の正常な機能と疾患応答において中心的な役割を果たしていることを示しています。CIITAの様々な機能と相互作用は、免疫応答の複雑な調節機構を理解する上で重要な要素です。

Steidlら（2011）の研究では、ホジキンリンパ腫細胞株における新規の遺伝子融合が全トランスクリプトームペアエンドシークエンシングを用いて同定されました。特に、KM-H2細胞株で主要組織適合複合体（MHC）クラスIIトランスアクチベーターCIITAが関与する高発現遺伝子融合が示されました。さらに、原発性縦隔B細胞リンパ腫（38%）と古典的ホジキンリンパ腫（15%）においてCIITAのゲノム切断が頻繁に再発することも明らかにされました。CIITAは様々な遺伝子融合の共通パートナーであり、これらの遺伝子変化が原発性縦隔B細胞リンパ腫の生存に影響を与える可能性が示唆されました。CIITA遺伝子融合体の結果として、HLAクラスIIの表面発現のダウンレギュレーションと、PDL1およびPDL2のリガンドの過剰発現が同定されました。これらの受容体-リガンド相互作用は抗腫瘍免疫応答に影響を及ぼし、MHCクラスIIの発現低下は腫瘍細胞の免疫原性の低下と関連しています。Steidlらは、CIITAの再発性再配列がリンパ系癌のスペクトル全体にわたる腫瘍-微小環境相互作用の新しい遺伝的機序を示している可能性があると結論づけました。

ベアリンパ球症候群II型（BLS II）における分子遺伝学的発見は、C2TA（CIITA）遺伝子の役割とその変異が免疫系の重要な機能障害にどのように寄与するかを明らかにしています。Steimleら（1993年）は、この疾患の患者からC2TA遺伝子のスプライシング変異を同定し、この変異がトランスアクチベーターの機能喪失をもたらすことを発見しました。この変異は、バーキットリンパ腫細胞株でも観察され、一方の対立遺伝子が完全に欠失し、もう一方が内部欠失により機能を失っていました。これらの発見は、MHCクラスII遺伝子の発現調節にC2TA遺伝子が中心的な役割を果たしていることを示唆しています。

Dziembowskaら（2002年）は、MHCクラスIIの発現異常による免疫不全を有する患者からC2TA遺伝子の新規変異を報告し、これらの変異が機能的な影響を与えることを示しました。さらに、Swanbergら（2005年）は、MHCクラスIIの発現に影響を与えるC2TA遺伝子の多型が、炎症性疾患への感受性と関連していることを発見しました。これらの研究は、MHCクラスIIの適切な発現が免疫応答に不可欠であり、その調節におけるC2TA遺伝子の役割を強調しています。

これらの研究成果は、免疫系の疾患におけるC2TA遺伝子の重要性を示し、将来の治療戦略の開発に向けた貴重な洞察を提供しています。特に、MHCクラスII欠損に関連する遺伝子治療の可能性が示唆されており、免疫不全症患者の治療に新たな希望を与えています。これらの発見は、免疫系の正常な機能を維持するための遺伝子および分子レベルでの理解を深めることに貢献しており、遺伝子変異が免疫系疾患の発生にどのように関与するかの解明に繋がります。

Wongら（2003）による研究では、MHCクラスIIとCiitaを欠損させたマウスモデルを用いて、Plxna1が樹状細胞で特異的に発現し、Ciitaによって強く誘導されることが明らかにされました。Plxna1はT細胞と樹状細胞の相互作用に関与していることが示唆されていますが、抗原プロセシングには必要ではありませんでした。

また、Yauら（2016）はC2taプロモーターの天然多型が抗原提示細胞におけるMHCクラスII発現に及ぼす影響を調べ、特定のプロモーター変異がマクロファージと樹状細胞のMHCクラスII発現を増加させることを発見しました。この増加はT細胞の活性化を増加させましたが、自己免疫疾患のモデルにおける疾患の発症には影響を与えませんでした。これらの研究結果から、MHCクラスII発現とT細胞応答の制御におけるMHC2TA多型の役割が示されましたが、自己免疫疾患の発症への直接的な影響は限定的であると結論づけられました。

アレリック・バリアント（7例）：Clinvarはこちら

.0001 露出リンパ球症候群、II型、相補群A
CIITA, IVS13DS, G-A, +1
露出リンパ球症候群II型(209920)の患者BLS-2の細胞株において、Steimleら(1993)は72bpの欠失のホモ接合性を見いだしたが、これはその3-プライム末端のドナースプライス部位のGからAへの転移に先行する単一エクソンであった。Villardら(2001)は、この変異はイントロン13で起こったと述べている。

.0002 露出リンパ球症候群、II型、相補群A
ciita, glu381ter
Bontronら(1997)は、相補群Aの露出リンパ球症候群の患者(BCH)(209920)において、C2TA遺伝子の2つの突然変異の複合ヘテロ接合を証明した。1つの対立遺伝子はヌクレオチド1256でナンセンス点突然変異を示した：GからTへの転位で、glu381（GAA）コドンが停止（TAA）コドンに置き換わっていた。もう一つの対立遺伝子は、スプライス供与体配列（600005.0003）の+1位でGからAへの転移を示し、84ヌクレオチド長のエクソン（ヌクレオチド3349-3432）がスキップされ、タンパク質の28アミノ酸（アミノ酸1079-1106）が失われた。さらに、asp1078（GAC）コドンはglu（GAG）コドンに置き換えられた。Villardら(2001)は、スプライス部位の変異はイントロン18で起こったと述べている。

.0003 露出リンパ球症候群、II型、相補群A
CIITA, IVS18DS, G-A, +1
Bontronら(1997)による相補群Aの露出リンパ球症候群患者(209920)に複合ヘテロ接合状態で見つかったMHC2TA遺伝子のスプライス部位変異については、600005.0002を参照。

.0004 II型裸リンパ球症候群、相補群A
CIITA, 2178G-A
II型裸リンパ球症候群(209920)の患者(SP)において、Dziembowskaら(2002)はMHC2TA cDNAの2178位のGからAへの転移を発見した；その結果、トリプトファンコドン(TGG)がアンバーストップコドン(TAG)に置換された。もう一方の対立遺伝子はこの患者では発現していなかった。

.0005 露出リンパ球症候群、II型、相補群a
ciita、81bpの欠損、nt3003
II型裸リンパ球症候群(209920)の患者(RC)において、Dziembowskaら(2002)は、MHC2TA遺伝子の2つの異なるフレーム内欠失を発見した：父方の対立遺伝子では、ヌクレオチド3003からヌクレオチド3084までの81bpの欠失；そして母方の対立遺伝子では、3ヌクレオチドの欠失、CATdel3193-5(600005.0006)。81bpの欠失はleu964とasp991（27アミノ酸）の間のエキソンスキップに相当する。欠失したエクソンの3プライム末端のイントロンの塩基配列を決定したところ、アクセプター部位は無傷であった。欠失したエクソンの5プライム末端のイントロンの配列決定には失敗した。

.0006 露出リンパ球症候群II型相補群A
ciita, 3-bp欠失, 3193cat
Dziembowskaら(2002)がII型裸リンパ球症候群(209920)の患者に複合ヘテロ接合体で認めたMHC2TA遺伝子の3-bp欠失(CATdel3193-5)については、600005.0005を参照。

.0007 関節リウマチ感受性
CIITA、-168A-G
Swanbergら(2005)は、MHC2TA遺伝子のIII型プロモーターにおける-168A-G多型(rs3087456)が、関節リウマチ(180300)、そしておそらく心筋梗塞や多発性硬化症に対する感受性の増加、またインターフェロン-γ(147570)で白血球を刺激した後のMHC2TAの発現低下と関連していることを示した。

イタリア大陸の自己免疫性アジソン病患者128人（240200人）と健常対照者406人を対象とした研究で、Ghaderiら（2006年）は、MHC2TAの対立遺伝子Gの頻度が、健常対照者では29％であったのに対し、アジソン病患者では39％と有意に増加していることを明らかにした（p = 0.003）。同様に、AG+GG遺伝子型の頻度は、共優性モデル（p = 0.012）とG優性モデル（p = 0.018）の両方で、健常対照者よりもアジソン病患者で有意に高かった。Ghaderiら(2006)は、MHC2TA遺伝子の多型とアジソン病の遺伝的リスクとの関連を初めて証明した研究であり、HLAクラスII遺伝子の多型とのよく知られた関連とは独立したものであると結論している。

www.omim.org/entry/600005