疾患概要
{Pituitary adenoma 5, multiple types} 下垂体腺腫5多発性 617540 AD 3
※OMIM中括弧「{ }」は、多因子疾患（例：糖尿病、喘息）や感染症（例：マラリア）に対する感受性に寄与する変異を示します。これは、単一の遺伝子変異ではなく、複数の遺伝子や環境要因が組み合わさって疾患のリスクを高める場合に用いられる記号です。
下垂体腺腫への感受性（PITA5）が染色体10q21上のCDH23遺伝子（605516）のヘテロ接合体変異によってもたらされる可能性があるという研究結果に基づき、この状態は特定の遺伝的背景を持つ人々において見られます。CDH23遺伝子は、主に聴覚や平衡感覚に関連していることが知られており、この発見はCDH23の役割がこれまで考えられていた以上に広範囲に及ぶ可能性があることを示唆しています。遺伝子のヘテロ接合体変異は、遺伝子の一方のアレルに変異が存在し、もう一方のアレルは正常である状態を指します。このような変異が下垂体腺腫の発症にどのように関与しているかはまだ完全には明らかではありませんが、遺伝的要因が疾患の発症において重要な役割を果たしていることが示されています。このため、PITA5は遺伝子疾患の分類において番号記号（#）を用いて特定されています。これは、疾患が特定の遺伝的変異によって引き起こされる可能性があることを示すためです。
臨床的特徴
さらに、GH分泌性下垂体腫瘍または非機能性下垂体腫瘍を持つ3家族が追加で同定されました。これは、家族内での下垂体腫瘍の発生が偶然ではなく、遺伝的な要因が関与している可能性を示唆しています。
最も注目すべきは、散発性下垂体腫瘍患者15人がCDH23遺伝子変異と関連していることが同定されたことです。これらの患者に見られる腫瘍の型は多様で、非機能性、プロラクチン(PRL)分泌性、成長ホルモン(GH)分泌性、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)分泌性、グロムス腫瘍、甲状腺刺激ホルモン(TSH)分泌性、および複数ホルモン性（GHおよびTSH）腫瘍が含まれていました。
CDH23遺伝子は主に聴覚障害やUsher症候群と関連していることが知られていますが、この研究はCDH23遺伝子変異が下垂体腫瘍の発生にも影響を及ぼす可能性があることを示しています。この発見は、下垂体腫瘍の病態生理学におけるCDH23の役割に新たな光を当て、今後の研究でさらに探求されるべき領域を提示しています。特に、CDH23遺伝子変異が下垂体腫瘍の発症メカニズムにどのように関与しているのか、また、この遺伝子変異を持つ患者における腫瘍の治療や管理にどのように影響を与えるかが重要な研究課題となります。
遺伝
Zhangらによる2017年の研究報告によれば、ある家族における下垂体腺腫の伝播は、不完全浸透を伴う常染色体優性遺伝のパターンに一致しています。これは、変異遺伝子を1つ受け継ぐだけで病気が発現する可能性があるが、全ての遺伝子保有者が症状を示すわけではないという遺伝の仕組みを指します。この発見は、下垂体腺腫がある家族内での病気の発生パターンを理解する上で重要な情報を提供し、遺伝カウンセリングや将来の治療法の開発に役立つ可能性があります。
分子遺伝学
散発性下垂体腺腫125人の全ゲノム配列決定からは、15人（12.0％）にCDH23変異が同定され、そのうち13人にヘテロ接合体変異、2人にホモ接合体変異が観察されました。これらの患者の腫瘍型は多様であり、同定された変異はCDH23のEC（細胞外）ドメインの高度に保存された残基で発生し、カルシウム結合やタンパク質のフォールディングに悪影響を及ぼすと予測されました。ただし、変異体の機能研究は行われませんでした。
CDH23変異を持つ下垂体腺腫は、野生型CDH23を持つ下垂体腺腫と比較して直径が小さく、浸潤性が低いと報告されました。このことは、CDH23変異が下垂体腺腫の成長や進展に影響を及ぼす可能性があることを示唆していますが、変異の正確な役割やメカニズムはまだ完全には解明されていません。対照群260人のうち2人（0.8％）にも、CDH23遺伝子のヘテロ接合型で機能的と推定される変異体が観察されましたが、この比率は下垂体腺腫患者群で観察された比率よりも低く、CDH23変異が下垂体腺腫のリスク要因である可能性をさらに支持しています。
この研究は、CDH23遺伝子変異が下垂体腺腫の発生に関与する可能性があることを示す最初の報告の一つであり、CDH23が下垂体腺腫の成長や浸潤性にどのように影響を及ぼすかについての理解を深めるために、今後さらなる機能研究が必要です。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
