疾患の別名
疾患概要
下垂体は脳の底部にあり、多くの重要な身体機能を制御するホルモンを産生する小さな腺です。下垂体腺腫は、産生するホルモンの種類によって分類され、患者によっては同じ家族内でも異なる型の腺腫が発症することがあります。
AIP遺伝子の変異を持つ人は、特にソマトトロピノーマと呼ばれるタイプの下垂体腺腫を発症しやすいとされています。これらの腺腫は通常、AIP遺伝子の変異がない場合に比べて若年で発症し、大きくなる傾向があります。
FIPAにおけるAIP遺伝子の変異には、タンパク質が異常に短くなったり、タンパク質が全くできなくなったりするもの、タンパク質を構成するアミノ酸が変化する突然変異などが含まれます。これらの変異が腫瘍の発生にどのように関与しているかは完全には理解されていませんが、AIPと他のタンパク質との相互作用が阻害されることにより、細胞増殖の抑制が低下し、下垂体細胞の無制限な増殖・分裂が腫瘍を形成する可能性があると考えられています。
FIPAは、孤立性家族性ソマトトロピン産生腫瘍として認識されていた症状を含むことが判明しました。この症状は、成長ホルモンを過剰に産生し、先端巨大症（手足や顔面の過剰成長）を引き起こすことがあります。AIP遺伝子の変異が孤立性家族性先端巨大症の原因であることが明らかになり、FIPAの一部として扱われるようになりました。
家族性孤立性下垂体腺腫（FIPA）は以下の特徴を持つ遺伝性疾患です。
下垂体腺腫の発生：脳の底部にある下垂体に非がん性の腫瘍が生じる。
ホルモン産生腫瘍：腫瘍が1種類以上のホルモンを過剰に放出することがある。
非機能性下垂体腺腫：ホルモンを産生しない腫瘍も存在する。
プロラクチノーマ：FIPAで最も一般的な腫瘍で、プロラクチンを放出し、女性では月経周期の変化や妊娠困難、男性では勃起不全や性欲の低下を引き起こす。
ソマトトロピノーマ：成長ホルモンを分泌し、巨人症や先端巨大症を引き起こす。
その他の腫瘍型：体細胞性乳腺腫、非機能性下垂体腺腫、副腎皮質刺激ホルモン分泌腫瘍など。
同種FIPAと異種FIPA：家族内で同じ型または異なる型の腫瘍が発症することがある。
若年発症：散発性の下垂体腺腫よりも若年で発生し、一般に散発性のものよりも大きい。
巨大腺腫：10mmを超える腫瘍がしばしばみられる。
孤立性下垂体腺腫：下垂体のみが侵されるため、孤立性と表現される。
FIPAは多発性内分泌腫瘍1型やCarney複合体などの他の遺伝性疾患における特徴の一つとして発現することもあります。
遺伝的不均一性
PITA2（300943）：GPR101遺伝子の変異（300393）によって引き起こされる。
PITA3（617686）：GNAS1遺伝子の体細胞活性化変異（139320）によって引き起こされる。
PITA4（219090）：USP8遺伝子の体細胞変異（603158）によって引き起こされる。
PITA5（617540）：CDH23遺伝子の変異（605516）によって引き起こされる。
Xq26.3染色体微小重複症候群（300942）：患者は成長ホルモン分泌性腺腫を有する。
家族性先端巨大症：多発性内分泌腫瘍I型（MEN1；131100）、Carney複合体（CNC1；160980）、McCune-Albright症候群（174800）に関連して発生することがある。
Rostomyanら（2015年）の研究：
下垂体腺腫または過形成による下垂体性巨人症患者208人の解析。
ほとんどの患者は男性で、急激な成長の発症中央値は男児で13歳、女児で11歳。
遺伝子検査に同意した143人の患者のうち、29％がAIP変異を有し、Xq26.3のマイクロ重複が家族性孤立性下垂体腺腫血統2人および散発性患者10人にみられた。
50％以上の症例で遺伝的病因が同定されず、遺伝的に説明できない症例はより侵攻性の疾患を示した。
これらの情報は、下垂体腺腫の遺伝的背景が非常に多様であることを示しています。
臨床的特徴
Levinら（1974年）: 先端巨大症を有する2人の兄弟を報告。両者は黒色表皮腫も持っていました。
Jonesら（1984年）: 先端巨大症の叔父と甥を報告。MEN1型とは異なると考えられました。
Abbassiounら（1986年）とMcCarthyら（1990年）: これらの研究者も家族性先端巨大症の事例を報告しました。
Pestellら（1989年）: 3世代にわたる家族の5人が孤立性機能性下垂体腺腫を持っていました。この家族の病態はMEN1とは異なるとされました。
Linksら（1993年）: 下垂体腺腫を伴う先端巨大症の父と息子を報告しました。
BerezinとKarasik（1995年）: 複数のメンバーがプロラクチノーマに罹患する4家族を調査し、家族性傾向があると結論づけました。
Gadelhaら（1999年）: 孤立性先端巨大症/巨人症の2つの非血縁家系を報告。MEN1とCarney複合体は除外されました。
Verloesら（1999年）: MEN1の他の臨床的特徴を伴わない先端巨大症を持つ非血縁の3家族を報告しました。
Jorgeら（2001年）: ブラジルの家族で下垂体腺腫による先端巨大症を報告しました。
Vierimaaら（2006年）: フィンランド北部の大規模血族で、複数の個体が下垂体腺腫を持っていることを報告しました。
これらの研究は、先端巨大症やその他の下垂体腺腫が家族内で遺伝的に発生する可能性があることを示しており、特に若年での発症や特定の家族内での発症パターンに注目が集まっています。これらの事例は、遺伝的要因や遺伝子変異が疾患の発症にどのように影響しているかを理解するための重要な情報を提供しています。
その他の特徴
これらの研究は、先端巨大症（acromegaly）における心臓関連の特徴とその他の関連する健康問題についての洞察を提供しています。
Lopez-Velascoら（1997）:
発見: 活動性先端巨大症患者の約43%と治癒後の患者の28%に高血圧が見られた。
心臓の影響: 高血圧は心臓の形態や機能に独立して関連しており、先端巨大症は左室質量の増加などの心臓の異常と関連していた。
治療後の影響: 活動性先端巨大症の治療後に左室容積と壁の厚さが減少した。
結論: 先端巨大症患者は特有の心筋症を持ち、高血圧がこれを悪化させる可能性がある。
Colaoら（2002）:
発見: 先端巨大症患者は安静時の心拍数と運動時の収縮期血圧が高く、左室肥大が観察された。
心機能: 安静時の駆出率は高かったが、運動時は低下し、血管の形態にも変化が見られた。
結論: 成長ホルモン（GH）の過剰分泌は安静時の心機能を亢進させるが、努力時の機能を低下させる。GH/IGF1レベルを抑制することで改善される可能性がある。
Parkinsonら（2001）:
発見: 活動性先端巨大症の女性では、男性よりも低い血清IGF1値が見られた。
エストロゲンの影響: 経口エストロゲンを服用している女性では、GH値に対する血清IGF1値がさらに低かった。
結論: 性差があり、女性の相対的なGH抵抗性とエストロゲンが影響を及ぼしている可能性がある。
これらの研究は、先端巨大症が心臓機能に及ぼす影響、性差、およびホルモンの役割についての重要な情報を提供しています。
マッピング
Thakkerら（1993年）の研究：
非MEN1患者由来の先端巨大症の体細胞栄養腫4つで11q13染色体のヘテロ接合体欠損（LOH）を認めた。
Gadelhaら（1999年）の研究：
先端巨大症を有する2家族のすべての下垂体腺腫で染色体11q13のヘテロ接合体欠損を確認。
これらの罹患家族のLOHはMEN1の変化と無関係で、11q13領域の別の癌抑制遺伝子による可能性があると結論。
Gadelhaら（2000年）の研究：
家族性孤立性ソマトトロピン産生腫瘍を有する2家系の連鎖解析で、染色体11q13.1-13.3上の8.6-CM領域との連鎖を発見。
StratakisとKirschner（2000）の研究：
11qのlodスコアを再計算し、腫瘍組織レベルでのLOHは3次ヒットである可能性が高いと結論。
Soaresら（2005）の研究：
ハプロタイピングとアレロタイピング技術を用いて、FISを有する8家系および散発性ソマトトロピン産生腫瘍15家系を評価。
染色体11q13.3上の2.21MBの領域に候補遺伝子座を絞り込んだ。
Vierimaaら（2006年）の研究：
下垂体腺腫素因を有するフィンランドの大家族の全ゲノムSNP遺伝子型決定により、染色体11q12-q13への連鎖を見出し、lodスコアは7.1となった。
これらの研究は、下垂体腺腫の遺伝的背景に染色体11q13領域が関与していることを示唆しています。
遺伝
頻度
原因
FIPAの症例においてAIP遺伝子の変異が見られる割合は約15～25％とされています。これらの患者において最も一般的な腫瘍の型は体細胞性トロピノーマであり、通常、低年齢、特に小児期に発症することが多いです。また、AIP遺伝子変異に起因しないFIPA腫瘍と比較して、これらの腫瘍はより大きくなる傾向があります。しかし、FIPAの他の遺伝的原因については現在も不明な点が多いです。
病因
ShimonおよびMelmed（1997年）:
概要: 下垂体腺腫の原因として知られている複数の分子事象を概説。
分子事象: 染色体変異、下垂体特異的ながん原遺伝子や増殖因子の発現、視床下部ホルモン受容体シグナル、パラクリン増殖因子シグナル、細胞周期制御の乱れなど。
影響: 形質転換細胞のクローン拡大を可能にする因子。
Asaら（2007）:
研究: 14個のまばらな顆粒状のヒト体細胞栄養性腺腫のうち6個で、成長ホルモン受容体遺伝子（GHR）のコドン49に体細胞変異があることを発見。
影響: 受容体のプロセシング、活性化、GH結合の障害。変異型GhrはGHに対する相対的な抵抗性を示した。
結論: GHR変異がGH自己調節の破綻を引き起こし、GHR拮抗薬が治療選択肢として有効である可能性。
Boguszewskiら（1997）:
研究: 先端巨大症の患者におけるGHの非22-kDアイソフォームの循環割合を評価。
結果: 未治療患者では非22-kD GHアイソフォームの割合が増加しており、腫瘍の大きさやGH濃度などと相関。
結論: GHアイソフォームの分泌量の違いが下垂体腺腫を示唆し、非22-kD GHアイソフォームの評価が先端巨大症患者の経過観察に有用であることが示唆された。
これらの研究は、下垂体腺腫および先端巨大症の分子的な理解を深め、治療方法の開発に貢献しています。
分子遺伝学
Vierimaaら（2006年）: フィンランドの大家族でAIP遺伝子のヘテロ接合性生殖細胞系列変異（Q14X；605555.0001）を同定しました。この家族では、5人がプロラクチノーマ、4人がソマトトロピノーマ、2人が混合腫瘍を持っていました。
Toledoら（2007年）: ブラジルの兄弟姉妹でAIP遺伝子のヘテロ接合体変異を同定しました。この家族では、若い患者において症状がまだ発現していない事例もありました。
Georgitsiら（2007年）: 欧州および米国の下垂体腺腫患者460人を対象に9つの異なるAIP遺伝子の変異を同定しました。これらの患者の多くはGH分泌腫瘍や先端巨大症を持っていました。
Dalyら（2007年）: 9カ国の家族性孤立性下垂体腺腫患者の大規模コホートを調査し、AIP遺伝子変異が関与することを発見しました。
Barlierら（2007年）: 散発性下垂体腺腫患者107人の中で、AIP遺伝子の変異は非常にまれであると結論づけました。
Igrejaら（2010年）: FIPAを持つ38家族を調査し、11家族でAIP遺伝子の変異を同定しました。
Kamenickyら（2015年）: 先端巨大症または巨大症を持つ患者263人をスクリーニングし、ソマトトロピノーマ患者の約3％にAIPの変異があることを発見しました。
これらの研究は、AIP遺伝子の変異が下垂体腺腫、特に先端巨大症やプロラクチノーマの発症に重要な役割を果たしていることを示しており、遺伝子変異がどのようにこれらの疾患のリスクを高めるかについての理解を深めています。また、これらの変異は通常、家族内で見られ、特定の遺伝的素因が下垂体腺腫の発症に関与していることを示唆しています。
歴史
ハーベイ・カッシングによる検査：バーンの骨格は、有名な神経外科医ハーベイ・クッシングによって検査され、下垂体窩の拡大が確認されました。
現代の北アイルランドの家系での同様の変異の同定：Chahalらは、巨人症、先端巨大症、またはプロラクチノーマを呈する北アイルランドの4家系でこの変異を確認し、同じハプロタイプを共有していることを明らかにしました。
共通の祖先の推定：合体理論を用いて、これらの家族が約57〜66世代前の共通の祖先を持つ可能性があると推論されました。
チャールズ・バーンの骨格：バーンの骨格は現在、ロンドンの王立外科大学ハンター博物館に展示されており、キャロライン・クラチャミの骨格の近くにあります。
この研究は、歴史的なケースと現代の遺伝学的研究を結びつけることで、遺伝性巨大症の理解を深めるものです。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
