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AIP

承認済シンボルAIP
遺伝子:aryl hydrocarbon receptor interacting protein
参照:
HGNC: 358
AllianceGenome : HGNC : 358
NCBI9049
遺伝子OMIM番号605555
Ensembl :ENSG00000110711
UCSC : uc001olv.4

遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ:FKBP prolyl isomerases
MicroRNA protein coding host genes
遺伝子座: 11q13.2

遺伝子の別名

AH receptor-interacting protein
AIP_HUMAN
ARA9
FKBP16
FKBP37
HBV X-associated protein 2
immunophilin homolog ARA9
SMTPHN
XAP-2
XAP2

概要

AIP遺伝子は、アリール炭化水素受容体相互作用タンパク質(AIP)の生成を指示します。AIPタンパク質の正確な機能は完全には理解されていませんが、アリール炭化水素レセプターを含む多くのタンパク質と相互作用することが知られています。これらの相互作用を通じて、AIPは細胞の成長、分裂(増殖)、特定の機能を果たすための成熟(分化)、および細胞の生存など、特定の細胞プロセスを制御するのに役立つと考えられています。また、このタンパク質は腫瘍抑制因子として機能し、細胞が無秩序に増殖するのを防ぐ役割を持つとされています。

遺伝子と関係のある疾患

Pituitary adenoma 1, multiple types 下垂体腺腫1(多発性)102200 AD , SMu 3
Pituitary adenoma predisposition 下垂体腺腫感受性(易罹患性) 102200 AD , SMu 3

遺伝子の発現とクローニング

アリール炭化水素受容体(AHR)は、90kDの熱ショックタンパク質(HSP90)を含む多タンパク質複合体の一部であり、リガンド活性化転写因子で、塩基ヘリックス-ループヘリックスPASスーパーファミリーのメンバーです。リガンド結合に応じて、AHR-HSP90複合体は核に移動し、HSP90が解離した後、活性化されたAHRはARNTヘテロ二量化し、異種物質代謝酵素転写を制御します。

AHR相互作用タンパク質(AIP)は、Kuzhandaiveluら(1996)によって最初にクローニングされ、B型肝炎ウイルス(HBV)のXタンパク質と相互作用するタンパク質として同定され、XAP2と命名されました。CarverとBradfield(1997)は、酵母2-ハイブリッドアッセイを用いてAIPとAHRの相互作用を証明し、Bリンパ球cDNAライブラリーからARA9と呼ばれるAIP cDNAをクローニングしました。AIPは約37kDの推定330アミノ酸タンパク質をコードしており、FK506結合タンパク質FKBP4およびFKBP1Aとの相同性を持つ領域を含んでいます。予測されるタンパク質は、TPRドメインを含み、タンパク質間相互作用を仲介する可能性があります。AIPはまた、Meyerら(1998)によってAHR細胞質複合体から精製され、COS-1 cDNAライブラリーからクローニングされたシミアンAIP cDNAと98%のアミノ酸配列同一性を持つことが発見されました。

遺伝子の構造

この文章は、AIP遺伝子の構造に関する研究結果を述べています。

Igrejaらの2010年の研究によると、AIP遺伝子には6つのエクソンが含まれています。エクソンとは、遺伝子の中で、最終的にタンパク質の合成に使われる部分のことを指します。遺伝子の他の部分(イントロンと呼ばれる)は、タンパク質の合成に直接関与しません。

遺伝子のエクソンの数と配置は、その遺伝子がコードするタンパク質の構造や機能に影響を及ぼします。したがって、AIP遺伝子に6つのエクソンがあるというこの発見は、その遺伝子がどのようにタンパク質を作り出すか、またそのタンパク質が体内でどのような役割を果たすかを理解するのに重要な情報です。

マッピング

1998年にCarverらは、体細胞ハイブリッド解析とFISH(蛍光 in situ ハイブリダイゼーション)という技術を使って、AIP遺伝子が染色体11のq13.3という特定の場所に位置していることを明らかにしました。

遺伝子の機能

この段落は、AIP遺伝子とその産物であるタンパクの特徴と機能に関する複数の研究結果を要約しています。

●GAFドメイン結合活性: このタンパク質は、GAFドメインと相互作用する能力を持ちます。GAFドメインは、多くのタンパク質で見られる一般的な構造モチーフです。
●アンフォールドタンパク質結合活性: タンパク質は、折りたたまれていない(アンフォールド)他のタンパク質と結合する能力を持ちます。
●タンパク質のフォールディングミトコンドリアへのターゲティング: タンパク質は、他のタンパク質の折りたたみ(フォールディング)と、ミトコンドリアへのターゲティングに関わります。これはタンパク質が正しく機能するために重要なプロセスです。
●細胞質に存在、細胞膜と共局在: このタンパク質は細胞質に存在し、細胞膜と共に位置しています。
●下垂体腺腫1への関与: このタンパク質は下垂体腺腫1という疾患に関与している可能性があります。

●アリール炭化水素受容体: この遺伝子によってコードされるタンパク質は、アリール炭化水素受容体として機能します。これはリガンド活性化転写因子であり、様々な物質の代謝に関わる酵素の発現を制御します。
●核への輸送: リガンド(特定の分子)が結合すると、このタンパク質は細胞質から核へ輸送されます。
●B型肝炎ウイルスとの相互作用: このタンパク質はB型肝炎ウイルスに特異的に結合し、その活性を阻害する能力を持ちます。
●異なるアイソフォーム: この遺伝子には3つの異なる転写バリアントがあり、それぞれ異なるアイソフォームをコードしています。

AIP転写物の発現: Kuzhandaiveluら(1996)は、肝臓を除く16の成人組織といくつかのがん細胞株でAIP転写物を検出しました。CarverとBradfield (1997) は、15の異なるヒト組織でAIPの発現を確認しました。Meyerら (1998) は、11のマウス組織でAipの発現を検出しました。Carverら (1998) は、マウス胚においてAipが広範囲に発現していることを発見しました。

AIPの細胞内局在: Kuzhandaiveluら(1996)は、HeLa細胞においてAIPが細胞質に局在していることを発見しました。

AIPとHBV Xタンパク質の相互作用: Kuzhandaiveluら(1996)は、AIPがHBV Xタンパク質に結合し、特定のアミノ酸領域がその結合に重要であることを特定しました。

AIPとAHRの相互作用: CarverとBradfield (1997) とCarverら (1998) は、AIPがAHRと相互作用し、その相互作用がリガンドであるβ-ナフトフラボンの存在下で増強されることを発見しました。

AIPの腫瘍抑制因子としての役割: Leontiouら(2008)は、野生型AIPの過剰発現が細胞増殖を低下させることを発見しました。

AipとプロテインキナーゼA(PKA)の相互作用: Shernthaner-Reiterら(2018)は、AipがPKAサブユニットと相互作用し、共局在していることを発見しました。

これらの研究は、AIP遺伝子の機能、その細胞内での挙動、および他の重要なタンパク質や酵素との相互作用に関する貴重な情報を提供しています。これらの知見は、AIP遺伝子が生物学的プロセスや疾患にどのように関与しているかを理解する上で重要です。

分子遺伝学

分子遺伝学の研究により、AIP遺伝子の変異が下垂体腺腫と関連していることが明らかになりました。

Vierimaaら(2006年)は、フィンランドの大血統のプロラクチノーマ、体性トロピノーマ、混合腫瘍を持つ患者において、AIP遺伝子のQ14X変異を発見しました。また、イタリアの兄弟姉妹2人においては、異なる変異R304Xを同定しました。

Georgitsiら(2007年)は、欧州および米国の下垂体腺腫患者460人中9人にAIP遺伝子の異なる9つの変異を同定しました。

Dalyら(2007年)は、9ヵ国からの家族性孤立性下垂体腺腫(FIPA)患者の大規模コホートにおいて、156人の患者のうち11のFIPA家系にAIP変異が存在することを発見しました。

Igrejaら(2010年)は、38のFIPA家族のうち11家族にAIP変異を同定し、AIP遺伝子変異が診断時の平均年齢を低下させることを確認しました。

Dalら(2020年)は、デンマークの大家族でAIP遺伝子のR304Q変異のヘテロ接合体を持つ31人を同定し、この変異が先端巨大症の特徴を有する患者に影響を与える可能性を指摘しました。

これらの研究は、AIP遺伝子変異が下垂体腺腫の発症に関与していることを示唆しており、特に診断時の年齢が若い患者や特定の下垂体腺腫のタイプに関連していることを明らかにしています。

アレリックバリアント

アレリックバリアント(9つの選択例) ClinVar はこちら

.0001 下垂体腺腫素因
下垂体腺腫1、成長ホルモン分泌、含む
AIP, GLN14TER
下垂体腺腫素因(PAP;102200を参照のこと)を有するフィンランドの大血統の罹患者において、Vierimaaら(2006年)はAIP遺伝子のエクソン1におけるgln14-ter(Q14X)置換を同定した。5人がプロラクチノーマ、4人が体性トロピノーマ、2人が両方の細胞からなる混合腫瘍であった。Q14X変異は、集団ベースのコホートから得られたフィンランドの先端巨大症患者45人中6人(PITA1;102200)でも同定された。AIP遺伝子座におけるヘテロ接合性の喪失が、調査した8つの腫瘍組織すべてで観察された。

.0002 下垂体腺腫1、成長ホルモン分泌性
AIP、IVS3AS、G-A、-1
先端巨大症および下垂体腺腫(PITA1;102200)を有するフィンランド人患者において、Vierimaaら(2006年)はAIP遺伝子のイントロン3におけるG-A置換を同定し、エクソン4のスプライスアクセプター部位に影響を及ぼした。

.0003 下垂体腺腫1、成長ホルモン分泌型
AIP, ARG304TER
GH分泌性下垂体腺腫(PITA1;102200)を有する2人のイタリア人のきょうだいにおいて、Vierimaaら(2006年)はAIP遺伝子のコドン304におけるarg304-to-stop(R304X)置換を同定した。この変異は英国やCEPHの203人の白人対照者、52人の地元の献血者では認められなかった。

Dalyら(2007年)は、GH分泌性下垂体腺腫および先端巨大症を有する別のイタリア人家族の罹患者3人にR304X変異を同定した。

Chahalら(2011年)は、1761年から1783年まで生存したアイルランド人患者(Charles Byrne、「アイルランドの巨人」;Bergland、1965年)の歯から抽出したDNAにおいて、同じナンセンス変異を同定した。巨人症、先端巨大症、またはプロラクチノーマを呈した現代の北アイルランドの4家族には、変異遺伝子に関連する同じ変異とハプロタイプがみられた。Chahalら(2011年)は、合体理論を用いて、これらの人々が約57~66世代前に生きていた共通の祖先を共有していると推論した。4家族において、Chahalら(2011年)は51人の突然変異保因者を同定したが、罹患者はわずか14人であった。遺伝学的および臨床的データに関する情報が不完全であったため、浸透性のレベルを確定することは困難であった。

.0004 下垂体腺腫1、成長ホルモン分泌
AIP、6bp欠失、NT66
下垂体腺腫(PITA1;102200)に続発する先端巨大症を有する20歳のドイツ人男性において、Georgitsiら(2007年)は、AIP遺伝子のエクソン1にヘテロ接合性の6bp欠失(66delAGGAGA)を同定した。腫瘍組織は正常なAIP対立遺伝子の消失を示した。患者には先端巨大症の家族歴があった。

.0005 下垂体腺腫1、成長ホルモン分泌型
AIP、1-bp ins、824a
GH分泌下垂体腺腫(PITA1;102200)を有する8歳の男児において、Georgitsiら(2007年)は、AIP遺伝子のエクソン6にヘテロ接合性の1-bp挿入(824insA)を同定した。腫瘍組織は正常AIP対立遺伝子の消失を示した。

.0006 下垂体腺腫1、成長ホルモン分泌型
AIP、1-bp欠失、542t
下垂体腺腫(PITA1;102200)に続発する先端巨大症を有するスペイン出身の18歳の男性において、Georgitsiら(2007年)は、AIP遺伝子のエクソン4におけるヘテロ接合性の1-bp欠失(542delT)を同定した。この患者には先端巨大症の家族歴があった。

.0007 下垂体腺腫素因
AIP, TYR268TER
下垂体腫瘍素因(PAP;102200を参照のこと)を有するブラジル人家族の罹患メンバー4人において、Toledoら(2007)は、AIP遺伝子の804A-C転座のヘテロ接合性を同定し、その結果、2つの保存ドメインを欠くタンパク質を生成すると予測されるtyr268-to-ter(Y268X)置換が生じた。罹患した4人のメンバーには、早期発症の先端巨大症を有する2人の兄弟姉妹、非分泌性の微小腺腫を有し、疾患の臨床的特徴を有さない41歳の兄弟姉妹、およびその3歳の息子が含まれていた。罹患していないリスクのある親族14人または健常対照92人には変化はみられなかった。

.0008 下垂体腺腫1、演技分泌性
AIP、ARG304GLN
ACTH分泌性下垂体腺腫(PITA1;102200)によるクッシング病を有する26歳のポーランド人患者において、Georgitsiら(2007年)は、AIP遺伝子のエクソン6におけるヘテロ接合性のc.911G-A転移を同定し、arg304からglnへの置換(R304Q)をもたらした。

5世代にわたる52人の家族からなるデンマークの大家族において、Dalら(2020年)はR304Q変異のヘテロ接合を持つ31人を同定した。変異保有者の体性頻脈腫2例に基づくと、疾患の浸透率は6%であった。R304Qのホモ接合の2人がgnomADデータベースに報告された。

.0009 下垂体腺腫1、成長ホルモン分泌性
AIP, ARG22TER
GH分泌腺腫(PITA1;102200)による先端巨大症を有する24歳の男性において、Barlierら(2007年)は、AIP遺伝子のエクソン1におけるヘテロ接合性のC-T転移を同定し、その結果、arg22-ter(R22X)置換が生じた。腫瘍組織はAIP遺伝子座でヘテロ接合性の消失を示した。患者は、ソマトスタチン作動薬治療に抵抗性の侵攻性巨大腺腫であった。また、術後に放射線治療が必要であった。

参考文献

プロフィール

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

仲田洋美のプロフィールはこちら

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