常染色体優性耳脊椎巨大骨端異形成症

COL11A2

OTOSPONDYLOMEGAEPIPHYSEAL DYSPLASIA, AUTOSOMAL DOMINANT; OSMEDA
Otospondylomegaepiphyseal dysplasia, autosomal dominant 常染色体優性耳脊椎巨大骨端異形成症　　184840 AD　 3
ヴァイセンバッハー-ツヴァイミュラー症候群（WZS）、別名常染色体優性耳脊椎巨大骨端形成異形成症（OSMEDA）は、染色体6p21に位置するCOL11A2遺伝子のヘテロ接合体変異によって引き起こされることが示されています。この疾患は、感音性難聴や異常に大きな膝と肘を持つが全体の身長は正常範囲の短い四肢が特徴です。X線診断では、骨端の肥大や中程度の扁平上顆が確認され、特に下胸部で顕著です。眼球には異常が見られず、患者は中顔面低形成を含む特徴的な顔貌を持つと報告されています。また、一部の患者は変形性関節症を有しています。

同様に、常染色体劣性耳脊椎巨大骨端形成異形成症（OSMEDB）もCOL11A2遺伝子の変異により引き起こされます。これらの疾患は、遺伝的背景と臨床的特徴が類似しており、耳脊椎巨大骨端異形成症（OSMED）と総称されることがあります。
耳脊椎巨大骨端異形成症（OSMED）は、COL11A2遺伝子の少なくとも14の変異によって引き起こされる疾患で、骨格異常、特徴的な顔貌、重度の難聴が特徴です。これらの徴候や症状はヴァイセンバッハー-ツヴァイミュラー症候群やスティクラー症候群（III型）と類似しており、これらの疾患を区別することが難しい場合があります。一部の研究者は、これらは徴候や症状が異なる単一の疾患の範疇にあると考えています。

OSMEDに関連するCOL11A2遺伝子の変異は、XI型コラーゲン分子に組み込まれない異常に短いプロα2(XI)鎖の産生を引き起こすと報告されています。この欠損したコラーゲンは、骨や内耳を含む組織の正常な発達に影響を与えます。

耳脊椎巨大骨端異形成症（OSMED）は、骨格の異常、特徴的な顔貌、そして重度の難聴を伴う病気です。「otospondylomegaepiphyseal（耳脊椎巨大骨端）」は耳（oto-）、背骨（spondylo-）、および腕や脚の長い骨の端（epiphyses）を意味し、この疾患の名称に含まれています。OSMEDは、ヴァイセンバッハー-ツヴァイミュラー症候群とスティクラー症候群III型という2つの関連疾患と多くの特徴を共有しており、これらはすべて同じ遺伝子の変異によって引き起こされます。そのため、これらの病気を区別することが難しい場合があります。一部の研究者は、これらの疾患は実際には単一の疾患であり、さまざまな症状や徴候を示すと考えています。

OSMEDの患者は、足の長い骨が異常に短いため、一般に身長が低くなります。骨格の特徴には、関節の肥大、腕、手、指の短さ、扁平脊椎などが含まれます。患者は腰痛や関節痛、関節の動きの制限、関節炎を経験することが一般的です。

また、重度の高周波難聴がこの疾患の一般的な症状です。顔貌の典型的な特徴には、突出した目、扁平な鼻梁、上向きで先端が丸みを帯びた鼻、小さな下顎などがあります。この病気の子供たちは、ほとんどが口蓋裂を伴って生まれてきます。

1998年、SprangerはCOL11A2遺伝子の変異が原因で起こる疾患についての所見をレビューしました。彼は、Weissenbacher-Zweymuller症候群（WZS）と非眼性Stickler症候群が実際には同一の疾患であると結論付け、これらを「heterozygous OSMED（ヘテロ接合型OSMED）」と呼ぶことを提案しました。同じく1998年に、PihlajamaaらもWZSと非眼性Stickler症候群が同一の疾患であるとの結論に至り、これらをOSMEDのヘテロ接合型として分類することを提案しました。

Weissenbacher-Zweymuller症候群は1964年に「胎児性軟骨異形成を伴うPierre Robin症候群」として最初に報告されました。この症候群は、新生児期に小顎症とダンベル形状の大腿骨及び上腕骨が特徴の類骨軟骨異形成を示し、骨の変化が後に退行し、成長に伴って正常な成長が見られることが特徴です。初期の報告では、低い鼻梁、軟口蓋裂、舌根沈下、下顎低形成も顕著でした。Giedionらは1982年にこの症候群の長期経過を追跡し、感音性難聴の発症と骨端拡大を報告しました。彼らはこの疾患を耳脊椎巨大骨端形成異形成症(OSMED)と名付け、常染色体劣性遺伝を示唆しました。

Brunnerらは1994年に、Stickler症候群の特徴的な顔貌と聴覚障害を持つ16人のオランダの大血族を報告しました。この群では、口蓋裂や軽度の関節症が数人に見られましたが、スティクラー症候群特有の眼の徴候はありませんでした。罹患家族の半数以上が関節痛を訴え、X線で退行性関節疾患が確認されました。難聴は高音が多く、徐々に進行し、すべての周波数に関与していました。

Sirko-Osadsaらは1998年に、スティクラー症候群の特徴を持ちながら眼の病変がない家族を報告しました。この家系では、感音性難聴、口蓋裂、小顎症などがみられました。

Vuoristoらは2004年に、非眼性スティクラー症候群と診断された3世代にわたる家族を報告しました。この家族では、感音性難聴が共通の症状でした。罹患者は変形性関節症の症状とX線所見を示し、関節置換手術を受けるケースもありました。

これらの研究は、関連する症候群が共有する類似の臨床的特徴と、遺伝的な背景や発症メカニズムの理解が深まることを示しています。

Brunnerらによる1994年の研究では、COL2A1遺伝子に連鎖しない非眼球型スティクラー症候群の特徴を持つ大規模なオランダの家系が調査されました。この研究で、彼らは6p22-p21.3の領域に位置する多型マーカーと病気の間に密接な関係があることを発見しました。最も高いlodスコアは、D6S276との組換えがない状態で4.36と報告されました。XI型コラーゲンのα2鎖をコードする遺伝子であるCOL11A2がこの同じ領域にマッピングされていることから、Brunnerらはこのコラーゲン遺伝子の変異が、この特定の家系や他の家系におけるスティクラー症候群の原因である可能性が高いと示唆しました。

Pihlajamaaらによる1998年の研究によれば、OSMED（骨性骨盤異形成症）は、常染色体優性遺伝と常染色体劣性遺伝の両方の形式を取ることがあり、それぞれCOL11A2遺伝子の異なる変異によって引き起こされます。具体的には、常染色体優性遺伝の場合はCOL11A2遺伝子のヘテロ接合体変異（片方の遺伝子コピーに変異がある状態）により、常染色体劣性遺伝の場合はホモ接合体変異（両方の遺伝子コピーに変異がある状態）によりOSMEDが発生します。この発見は、OSMEDの遺伝的複雑性を示しており、同じ遺伝子変異が異なる遺伝形式を通じて疾患を引き起こすことができることを示しています。遺伝子の変異がどのようにして特定の疾患を引き起こすかを理解することは、遺伝学的疾患の診断や治療において重要です。

この疾患は非常にまれで、その有病率ははっきりとしていません。医学文献において、OSMEDに関連する家系は世界中でごくわずかしか報告されていません。

OSMEDは、COL11A2遺伝子の突然変異によって起こる疾患です。この遺伝子はXI型コラーゲンの一部を作るための指示を出す役割を持っています。XI型コラーゲンは、人体の結合組織に構造と強度を提供する複雑な分子で、特に軟骨に含まれています。軟骨は丈夫で柔軟な組織であり、発育初期には骨格の大部分を形成し、成長するにつれて骨に変わりますが、骨の端や鼻、外耳など一部は軟骨のまま残ります。また、XI型コラーゲンは内耳や椎骨間の髄核にも見られます。

COL11A2遺伝子の変異は、XI型コラーゲンの正常な産生や機能を妨げ、結果的に身体の様々な部位、特に長骨、脊椎、内耳の結合組織を弱めます。これにより、骨の発育不良やOSMEDに特徴的なその他の症状が引き起こされます。

分子遺伝学の研究により、スティクラー症候群様の表現型を示す患者や家系で、COL11A2遺伝子における異なる変異が同定されています。

1994年、Brunnerらによって報告されたオランダの大血族でスティクラー症候群様の表現型を持つ患者について、Vikkulaらは1995年にCOL11A2遺伝子にヘテロ接合性のナンセンス変異(120290.0001)を発見しました。

また、非症候性スティクラー症候群と診断された家族の患者に対して、Sirko-Osadsaらは1998年にCOL11A2遺伝子のエクソン39内にヘテロ接合性の27bp欠失(120290.0003)を特定しました。

非眼性スティクラー症候群が診断された3世代にわたる家系の患者では、Vuoristoらは2004年にCOL11A2遺伝子にヘテロ接合性ナンセンス変異(120290.0008)を見つけました。

Pihlajamaaらは1998年に、WeissenbacherとZweymullerによって1964年に報告された最初の患者のDNAを分析しました。この研究では、軟骨に発現する2つの候補遺伝子、COL2A1とCOL11A2の変異を調べ、COL2A1遺伝子には変異が見られなかったものの、COL11A2遺伝子では、α2鎖の955位に、グリシンのコドンをグルタミン酸のコドンに変換する1塩基の変異（G955E; 120290.0004）が存在することが確認されました。

これらの発見は、スティクラー症候群及びその変異形態におけるCOL11A2遺伝子の役割を明らかにするのに貢献しています。特に、COL11A2遺伝子における変異は、様々な形態のスティクラー症候群の分子遺伝学的基盤を理解する上で重要な指標となっています。

OSMED, HETEROZYGOUS
WEISSENBACHER-ZWEYMULLER SYNDROME; WZS
PIERRE ROBIN SYNDROME WITH FETAL CHONDRODYSPLASIA STICKLER SYNDROME, NONOCULAR TYPE, FORMERLY
STICKLER SYNDROME, TYPE III, FORMERLY; STL3, FORMERLY
感音性難聴を伴う軟骨異栄養症

OSMED、ヘテロ接合体
ワイセンバッハー-ツヴァイミュラー症候群；wzs
胎児軟骨異形成を伴うピエール・ロビン症候群 stickler syndrome, nonocular type, formerly
スティックラー症候群III型

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