疾患概要
Neurodevelopmental disorder with hypotonia, language delay, and skeletal defects with or without seizures 筋緊張低下・言語発達遅延・骨格異常を伴う神経発達障害±けいれん 620029 AD 3
NEDHLSS（てんかん発作の有無にかかわらず、筋緊張低下、言語遅滞、骨格形成異常を伴う神経発達障害）は、染色体12p13上のCACNA1C遺伝子（114205）のヘテロ接合ミスセンス変異によって引き起こされる可能性があるという証拠があります。このため、この疾患には番号記号（#）が付けられています。
また、CACNA1C遺伝子の切断型変異（Truncating Variant）を持つ個体の報告もあります。
NEDHLSSは、乳児期から全体的な発達遅滞が顕著な病態です。患者は重度の筋緊張低下、歩行の遅れや歩行不能、言葉が少ないか全くない、行動異常を伴う知的障害を示すことがあります。多くの患者は早期にてんかん発作を経験し、軽度の骨格欠損（通常は遠位部に）や非特異的な形態異常を伴います。重症の患者では、さらに先天的な異常が見られることがありますが、心疾患は稀です（Rodanらによる2021年の要約）。
臨床的特徴
Bozarthら（2018年）は、血縁関係のない両親から生まれた18ヶ月の女児を報告しました。この女児は全体的な発育不良、摂食障害、小顎症、口角下降、前頭部隆起、乏しい毛髪、反転乳頭を含む異形特徴を有していました。また、喉頭軟化症、胃食道逆流、便秘、肛門狭窄、視神経低形成などの複数の先天異常がありました。遠位骨格の欠損には内反足、手指・足指合指症が含まれ、重度の筋緊張低下により発達はほとんど進まず、経管栄養が必要でした。睡眠サイクルの乱れと生後すぐに始まった様々なタイプの難治性発作も観察されました。脳画像と心臓の検査は正常でした。
Rodanら（2021年）は、CACNA1C遺伝子のde novoヘテロ接合体非破断変異に関連した神経発達障害の14人の非血縁患者を報告しました。これらの患者はエクソーム配列決定によって変異が同定され、GeneMatcherプログラムにより確認されました。患者の年齢は生後10ヶ月から24歳までで、筋緊張低下、運動遅滞、さまざまな知的発達障害を伴う全体的な発達遅滞が認められ、多くが重度でした。9人は非言語的で、歩ける年齢の6人は歩行不能でした。他の患者は軽度の歩行遅れを示し、時には不安定な歩行を伴いました。2名には学習障害と失読症があり、軽度の認知障害が示唆されました。半数以上の患者に行動上の問題があり、特に定型行動、社会性の発達異常、攻撃性がみられました。情報が得られた11例はすべて、生後2ヵ月から8歳の間にてんかん発作を経験しました。発作の種類は焦点発作、欠神発作、全般性強直間代発作、ミオクロニー発作、熱感受性発作、小児けいれんなどでした。脳波にはさまざまな異常が見られ、1例に不整脈がありました。発作は一部の患者で難治性でしたが、他の患者では対処可能でした。脳画像は基本的に正常でした。ほとんどの患者は関節の過可動性、足の変形、股関節形成不全または脱臼、脊柱後弯症、先細り指、内転した親指、手指または足指の合指症などの遠位骨格欠損を有していました。患者の約半数には高いアーチ状の口蓋、異常な耳、深いセット眼などの非特異的な形態異常がみられ、多くの患者に近視、遠視、乱視、斜視、内斜視などの眼球異常がありました。心臓病変は大部分の患者にはみられませんでしたが、少数の患者には様々な所見がありました。例えば、P13はQT間隔の延長、P14はQT間隔の境界、P12は微量の弁逆流を伴う心室伝導遅延の可能性、P4は小さな心房中隔欠損でした。
ヘテロ接合体切断変異を有する個体
Rodanらの2021年の研究では、エクソーム配列決定を用いて同定されたCACNA1C遺伝子のヘテロ接合体切断変異（遺伝子の一部が欠落し、タンパク質の正常な機能が阻害されるタイプの変異）に関連する神経学的欠損を持つ8家系の11人（P15-P22C）が報告されました。これらの個体はGeneMatcherプログラムを通じて特定されたものです。
この研究の対象となった個体は、基本的に正常な早期運動発達を示し、歩行も可能であったにもかかわらず、ほとんど全員が表現言語の遅れを経験していました。さらに、認知機能に関しては正常から中等度の障害が観察されました。
行動面では、ほとんどの個体に何らかの異常が見られました。具体的には、自閉症（5人）、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、不安、内気、社会的問題、エコラリア（他人の言葉を繰り返す行動）、攻撃性、情緒不安定などの症状が報告されています。さらに、一般的ではないものの、筋緊張低下、平衡感覚障害、振戦、発作性運動障害、軽微な形態異常、再発性感染症などの症状も観察されました。また、1人の個体では一過性のてんかん発作が確認されましたが、心臓に関する病変は報告されていませんでした。
家系に関しては、3家系で変異が父方から遺伝していることが分かり、変異の浸透率（遺伝子変異を持つ個体が症状を示す割合）と発現率（遺伝子変異がどの程度症状に現れるか）にはバリエーションがありました。
この研究は、CACNA1C遺伝子の変異が神経発達障害と強く関連していることを示しており、遺伝的要因がこれらの障害の理解と治療に重要な役割を果たす可能性があることを強調しています。
遺伝
「ヘテロ接合非切断型変異」という表現は、遺伝子の特定部位での変異を指します。ヘテロ接合とは、ある遺伝子座（遺伝子の位置）において、二つの異なるアレル（遺伝子のバリアント）を持っている状態を指します。非切断型変異とは、遺伝子配列の中で塩基の削除や挿入がない変異のことを意味し、通常は単一の塩基の置換による変異です。
「de novo」とは、遺伝子変異が患者の親から受け継がれたものではなく、患者自身で新たに発生したことを意味します。これは、胚発生の初期段階や配偶子（精子や卵子）の形成過程で起こりうるもので、その結果、患者はその変異を持つ最初の人となります。
CACNA1C遺伝子は、心臓や神経系などで見られる電位依存型カルシウムチャネルの一部をコードする遺伝子です。この遺伝子の変異は、長QT症候群やティモシー症候群などの疾患に関連していることが知られています。Rodanらの研究で同定された変異は、このような既知の疾患とは異なる新しい形態の疾患、おそらくNEDHLSSと関連していると考えられます。
この発見は、遺伝性疾患の診断や治療戦略において重要な意味を持ち、特に新規の遺伝子変異によって引き起こされる疾患の理解を深めるものです。
分子遺伝学
Bozarthら（2018年）の研究では、18ヶ月の女児において、CACNA1C遺伝子の新規ヘテロ接合ミスセンス変異（V1363M）を同定しました。この変異もトリオベースのエクソーム配列決定によって発見され、公開データベースには存在しないものでした。この変異の機能研究も行われていません。
Rodanら（2021年）の研究では、14人のNEDHLSS患者からCACNA1C遺伝子のde novo heterozygous non-truncating変異（13のミスセンス変異と1つのインフレーム欠失）が同定されました。これらの変異はエクソーム配列決定によって特定され、gnomADデータベースには存在しませんでした。変異の一部はHEK293細胞に導入され、電気生理学的パッチクランプ電圧研究により、チャネル電流への影響が様々であることが示されました。著者らは、これらの変異がハプロ不全ではなく、ドミナントネガティブな影響をもたらす可能性を示唆しました。
これらの研究は、CACNA1C遺伝子の特定の変異がNEDHLSSと関連していることを示唆していますが、変異の正確な機能的影響についてはさらなる研究が必要です。CACNA1C遺伝子は、カルシウムチャネルをコードする遺伝子であり、その変異が神経発達障害にどのように影響するかを理解することは、治療法の開発につながる可能性があります。
ヘテロ接合体切断変異を有する個体
Rodanら（2021年）の研究によると、CACNA1C遺伝子のヘテロ接合性の推定切断型変異が、神経障害を持つ8つの非血縁家族の11人（P15-P22C）で確認されました。これらの変異の表現型は、ミスセンス変異を持つものよりも重篤ではありませんでした。3家族では変異は父方から遺伝し、その浸透率と発現率は様々でした。他の個体では、変異はde novo（新規発生）でした。これらの変異体（ナンセンス、フレームシフト、スプライス部位）は遺伝子全体にわたり、早期終結をもたらすと予測され、ほとんどがナンセンスによるmRNAの崩壊を引き起こすとされました。これらの変異はgnomADデータベースには存在しませんでした。機能的な研究や患者細胞の研究は行われていません。著者らはハプロ不全が病因の一部である可能性を示唆しましたが、複雑なalternative splicingのため、変異の影響を解釈するのは困難であると述べています。
遺伝子型と表現型の関係
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
